Vineeth Daniel Poovannalil, PhD

Prêmio de bolsa de pesquisa de pós-doutorado da American Liver Foundation
US$ 25,000 em um ano

Clínica Mayo, Rochester

O estresse lipotóxico do ER regula positivamente o S100A11 de maneira epigenética, contribuindo para a inflamação do fígado no MASH
Mentor: Harmeet Malhi, MBBS

A esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH), anteriormente conhecida como esteatohepatite não alcoólica (NASH), é uma doença hepática crônica preocupante em todo o mundo. As estatísticas relatam que 1.5-6.5% dos adultos norte-americanos têm MASH. Condições clínicas como obesidade, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e dislipidemia estão fortemente ligadas à MASH. MASH resulta do encaminhamento anormal do excesso de gordura circulante para o fígado, seguido de inflamação e fibrose associadas. Este acúmulo de gordura ectópica nos hepatócitos (células hepáticas mais abundantes) desencadeia “Lipotoxicidade hepática". O palmitato (PA), um ácido graxo saturado, é notavelmente abundante no fígado e no plasma de pacientes com MASH. Estudos recentes indicam que o PA induz o retículo endoplasmático ( ER) nos hepatócitos e estimula a liberação de sinais inflamatórios dependentes de estresse celular. Esses sinais são secretados fora das células por meio de vesículas nanométricas chamadas vesículas extracelulares (EVs). As proteínas de padrão molecular associado a danos (DAMP) são marcadores inflamatórios notáveis ​​extrudados em células estressadas. secretomas. Além disso, a lipotoxicidade também pode afetar os mecanismos epigenéticos e desregular a expressão genética. As vias epigenéticas são mecanismos dependentes do estresse ambiental que modificam a acessibilidade da sequência de DNA, influenciando a forma como os genes são lidos nas proteínas dentro de uma célula. As vias epigenéticas modificam o fenótipo celular típico. sem alterar a sequência de DNA subjacente. Assim, nosso objetivo é encontrar cargas de vesículas extracelulares inflamatórias controladas epigeneticamente ligadas ao estresse lipotóxico do ER, potencialmente contribuindo para a inflamação hepática relacionada ao MASH. A partir de nossos estudos iniciais, observamos S100A11, uma proteína DAMP genuína como uma carga EV significativa em condições estimuladas por PA. S100A11 tem uma associação emergente com MASH. Assim, através de nossa proposta de pesquisa pretendemos demonstrar como o estresse lipotóxico do RE induzido por PA regula positivamente a expressão de S100A11. Também pretendemos delinear vias epigenéticas dentro da regulação induzida por PA de S100A11 que pode ser passível de intervenções farmacológicas.