Themis Thoudam, PhD

Prêmio de bolsa de pesquisa de pós-doutorado da American Liver Foundation
US$ 25,000 em um ano

Universidade de Indiana

Mecanismo de PDK4 na dinâmica mitocondrial e função mitocondrial na doença hepática associada ao álcool
Mentor: Suthat Liangpunsakul, MD, MPH

A doença hepática associada ao álcool (ALD) é um problema de saúde global significativo e uma das principais causas de doenças hepáticas nos EUA. ALD é um distúrbio complexo que ocorre como consequência do uso excessivo de álcool. A patogênese da ALD é um processo complicado que leva a um espectro de alterações histopatológicas durante a progressão da doença desde esteatose hepática, hepatite alcoólica e cirrose associada ao álcool. Apesar do sucesso na exploração da terapia para outras doenças hepáticas crónicas, como a hepatite C, o progresso na identificação de intervenções terapêuticas para pacientes com DHA é bastante estático. Compreender os mecanismos subjacentes à patogênese da ALD é importante, pois pode abrir caminho para a descoberta de terapias direcionadas para pacientes com ALD. 

A disfunção mitocondrial é um dos principais fatores envolvidos na patogênese da doença hepática associada ao álcool (ALD). As mitocôndrias envolvem o metabolismo de nutrientes e energia para regular a homeostase celular. A disfunção mitocondrial contribui para a formação excessiva de espécies reativas de oxigênio (ROS) intracelulares, levando à ativação da sinalização de estresse na patogênese da ALD. No entanto, a principal via mecanística que leva à disfunção mitocondrial na ALD permanece indefinida.

Para manter a sua função adequada, as mitocôndrias passam por uma transição dinâmica entre fissão e fusão. Descobrimos que o álcool perturba o equilíbrio entre esta transição dinâmica e causa fissão excessiva durante a patogênese da ALD. Identificamos uma proteína, a piruvato desidrogenase quinase 4 (PDK4), como um regulador chave neste processo. Neste prêmio de pós-doutorado da ALF, propusemos explorar mecanicamente o mecanismo molecular subjacente de como o PDK4 medeia a fissão e disfunção mitocondrial na ALD. Os resultados deste prêmio abrirão um caminho para determinar se o PDK4 pode ser usado como alvo para o tratamento da ALD.