John Sincavage, MD

Alexander M. White, III Prêmio Memorial de Bolsa de Pós-Doutorado em Pesquisa
US$ 25,000 em um ano

Centro de Pesquisa Fetal do Hospital Infantil da Filadélfia

Edição epigenética in utero em um modelo de camundongo humanizado de tirosinemia hereditária tipo 1: construindo um paradigma terapêutico para doença hepática metabólica congênita
Mentor: William Peranteau, MD

A tirosinemia hereditária tipo 1 (HT1) é uma doença congênita do metabolismo hepático causada por uma enzima defeituosa, a fumarilacetoacetato hidrolase (FAH), na via do metabolismo da tirosina que permite o acúmulo de substâncias tóxicas. Assim como outras doenças do metabolismo hepático, o quadro é progressivo e pode ser letal nos primeiros meses de vida. Os sobreviventes correm risco de cirrose e câncer de fígado na primeira infância. O transplante de fígado é a única cura definitiva para HT1 e, com outras doenças hepáticas metabólicas, representa o segundo motivo mais comum para transplante de fígado em crianças. O manejo com suplementação de nitisinona duas vezes ao dia previne a progressão da doença ao bloquear uma enzima, a hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPD), a montante da enzima FAH causadora da doença, prevenindo a formação de toxinas e desviando metabólitos para outros lugares. No entanto, isto deve ser iniciado imediatamente ao nascimento, juntamente com uma dieta rigorosa e especializada para evitar danos irreversíveis aos órgãos. Às vezes, desenvolve-se resistência à terapia com nitisinona e é difícil manter a adesão ao longo da vida. A terapia genética, e especificamente a edição genética, tem se mostrado promissora no fornecimento de terapia durável para erros inatos do metabolismo. A pesquisa proposta tentará usar a nova tecnologia de edição genética CRISPR-Cas9 para silenciar o gene HPD sem alterar o código do DNA, conhecido como edição epigenética. Planejamos não apenas demonstrar que a reprogramação epigenética direcionada pode silenciar o gene HPD para curar HT1, mas fazê-lo antes do nascimento, antes da disfunção orgânica irreversível, com uma estratégia confiável de entrega in utero que atinja especificamente o fígado. Esperamos (1) demonstrar a edição epigenética como uma estratégia versátil e viável para o tratamento de doenças hepáticas metabólicas congênitas e (2) reforçar que essas doenças são melhor tratadas visando o fígado durante o desenvolvimento fetal.