Síndrome de Crigler-Najjar
A síndrome de Crigler-Najjar (SNC), assim chamada em homenagem aos dois médicos que primeiro descreveram a doença em 1952, John Crigler e Victor Najjar, é uma doença hereditária rara e com risco de vida que afeta o fígado. O SNC é caracterizado por um alto nível de uma substância tóxica chamada bilirrubina no sangue (hiperbilirrubinemia).
A bilirrubina é produzida durante o processo normal de degradação dos glóbulos vermelhos. Para ser removida do corpo, a bilirrubina passa por uma reação química no fígado onde uma enzima chamada uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT) converte a forma tóxica da bilirrubina em uma forma solúvel (um processo conhecido como "conjugação da bilirrubina") que pode ser eliminado do corpo através da bile e para os intestinos. Veja o gráfico intitulado Estado normal abaixo.
No SNC, a enzima UGT é completamente inativa (SNC tipo I) ou severamente reduzida (SNC tipo II). Em ambos os tipos, a bilirrubina não é decomposta adequadamente e não pode ser excretada na bile. Níveis elevados de bilirrubina não conjugada se acumulam no sangue e isso leva à icterícia e pode viajar para o cérebro e resultar em uma forma grave de lesão cerebral chamada kernicterus (mais sobre isso abaixo). O SNC tipo I, no qual o corpo não produz, ou produz muito pouco, UGT é muito mais grave e pode resultar em morte na primeira infância. O SNC tipo II, no qual o corpo produz quantidades moderadas mas reduzidas de UGT, é menos grave, menos provável de causar kernicterus e os pacientes podem responder a alguns medicamentos. Veja o gráfico intitulado Estado anormal abaixo.
O que causa o CNS?
O SNC é causado por uma mutação no gene UGT1A1 que é responsável pela enzima UGT no fígado. É autossômico recessivo, o que significa que o bebê deve herdar um gene UGT1A1 danificado da mãe e do pai para ser afetado. Quando isso acontece, a produção de UGT é eliminada (SNC tipo I) ou muito reduzida (SNC tipo II), o que leva ao acúmulo de bilirrubina no sangue.
Se apenas um dos pais transmitir o gene, a criança pode ser afetada por uma condição menos grave conhecida como Síndrome de Gilbert.
Quem é afetado pelo CNS?
Estima-se que menos de 1 em 1 milhão de recém-nascidos são afetados com o SNC em todo o mundo. Devido à natureza genética da doença, ambos os pais devem ser portadores da mutação para que seu filho seja afetado.
Quais são os sintomas do SNC?
Os sintomas do SNC tipo I geralmente tornam-se aparentes logo após o nascimento. Os bebês afetados desenvolvem icterícia grave, amarelecimento da pele, das membranas mucosas e da parte branca dos olhos. Esses sintomas persistem após as três primeiras semanas de vida.
Os bebês correm o risco de desenvolver kernicterus, também conhecido como encefalopatia bilirrubínica, no primeiro mês de vida. Kernicterus é uma condição neurológica potencialmente fatal em que níveis tóxicos de bilirrubina se acumulam no cérebro, causando danos ao sistema nervoso central. Os primeiros sinais de kernicterus podem incluir falta de energia (letargia), vômitos, febre e / ou alimentação insatisfatória. Outros sintomas que podem ocorrer incluem a ausência de certos reflexos (reflexo de Moro); espasmos musculares leves a graves, incluindo espasmos em que a cabeça e os calcanhares são dobrados ou arqueados para trás e o corpo se inclina para a frente (opistótono); e / ou movimentos musculares involuntários não controlados (espasticidade). Além disso, os bebês afetados podem sugar ou amamentar fracamente, desenvolver um choro agudo e / ou exibir diminuição do tônus muscular (hipotonia), resultando em "floppiness" anormal.
Kernicterus pode resultar em sintomas mais leves, como falta de jeito, dificuldade com habilidades motoras finas e subdesenvolvimento do esmalte dos dentes, ou pode resultar em complicações graves, como perda de audição, problemas de percepção sensorial, convulsões e contorções lentas, contínuas, involuntárias movimentos (atetose) dos braços e pernas ou de todo o corpo. Um episódio de kernicterus pode resultar em danos cerebrais com risco de vida.
Embora o kernicterus geralmente se desenvolva cedo durante a infância, em alguns casos, os indivíduos com SNC tipo 1 podem não desenvolver kernicterus até mais tarde na infância ou no início da idade adulta. Os pacientes nos quais a concentração de bilirrubina no sangue é mantida em níveis seguros pela exposição à luz (ver abaixo em tratamento) podem desenvolver kernicterus em qualquer idade se o tratamento com luz for interrompido ou o paciente for afetado por outras doenças.
A síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 é menos grave do que o tipo 1. Algumas pessoas não foram diagnosticadas até se tornarem adultas. Os bebês afetados desenvolvem icterícia, que aumenta durante os períodos em que o bebê está doente (doença concomitante), não come por um longo período de tempo (jejum prolongado) ou está sob anestesia geral. Kernicterus é raro na síndrome de Crigler-Najjar tipo II, mas pode ocorrer especialmente quando um indivíduo afetado está doente, sem comer ou sob anestesia.
Como o SNC é diagnosticado?
A icterícia severa alguns dias após o nascimento pode levar à suspeita de síndrome de Crigler-Najjar. Isso pode ser confirmado por avaliação clínica, história familiar, testes genéticos e laboratoriais. Por exemplo, exames de sangue revelariam um alto nível de bilirrubina não conjugada no sangue ou uma falta de bilirrubina conjugada na bile.
O teste genético para identificar mutações no gene UGT1A1 também pode confirmar o diagnóstico.
Como o SNC é tratado?
O objetivo principal do tratamento para a síndrome de Crigler-Najjar é reduzir a quantidade de bilirrubina não conjugada no sangue da forma mais rápida e consistente possível. Isso é realizado de maneiras diferentes para o CNS tipo I e CNS tipo II.
O SNC tipo I é gerenciado principalmente por fototerapia, na qual a criança é exposta à luz LED azul em um aparelho semelhante a uma cama de bronzeamento artificial. A luz ignora a necessidade de conjugação e decompõe a bilirrubina não conjugada, que pode então ser excretada na bile e nos intestinos para eliminação. No entanto, a fototerapia é um processo tedioso, exigindo de 10 a 12 horas de terapia por dia. A exposição prolongada à luz faz com que a pele da criança fique mais espessa, aumentando a necessidade de um regime de fototerapia mais intenso. A necessidade de fototerapia prejudica significativamente a qualidade de vida.
Transplante de fígado é um tratamento potencialmente salvador para pacientes de Crigler-Najjar. Um novo fígado possui a enzima com a capacidade de converter bilirrubina não conjugada (que não pode ser excretada do corpo) em bilirrubina conjugada (que pode ser excretada do corpo).
Os pacientes ainda apresentam a mutação genética que causa a deficiência da glicuronil transferase e ainda podem transmitir a anormalidade para seus filhos.
Embora alguns indivíduos com SNC tipo II possam necessitar de fototerapia durante episódios de hiperbilirrubinemia grave, a maioria é bem controlada com tratamento diário com fenobarbital.
Qual é o prognóstico para alguém que vive com o SNC?
Com o tratamento adequado, os pacientes com CNS tipo II podem levar uma vida relativamente normal.
Infelizmente, aqueles com SNC tipo I têm um tempo muito mais difícil, com risco de danos cerebrais graves e irreversíveis, e os únicos tratamentos disponíveis perdem a eficácia com o avançar da idade, tornando a necessidade de um transplante salva-vidas e a busca de terapias alternativas muito mais urgente.
Qual é a direção futura da pesquisa em CNS?
A pesquisa em andamento para a síndrome de Crigler-Najjar inclui esforços para desenvolver terapias para substituir a enzima ausente ou deficiente. Os ensaios clínicos de terapia gênica, nos quais o gene UGT1A1 anormal em indivíduos com SNC é substituído por um gene UGT1A1 normal para que o corpo possa produzir UGT funcional, estão atualmente em andamento. A terapia gênica pode ser uma cura permanente para esta doença ao longo da vida, se tiver sucesso em ensaios clínicos. Os pesquisadores também estão investigando se colocar células normais do fígado no fígado CN poderia fornecer enzima suficiente para corrigir a deficiência de UGT1A1. No entanto, esse “transplante” de células saudáveis do fígado exigiria imunossupressão vitalícia, semelhante ao transplante de fígado convencional. Mais informações sobre os ensaios clínicos atuais podem ser encontradas usando nosso conveniente Localizador de Ensaios Clínicos, Ou pelo www.clinicaltrials.gov.
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Última atualização em 16 de agosto de 2023 às 12h20