스티븐 오하라 박사

PSC 연구 기금 파일럿 연구상
50,000 년에 $ XNUMX

메이요 클리닉

PSC에서의 브로모도메인 및 BET(Extraterminal Domain) 단백질 기능

우리는 PSC 환자의 간에서 담관세포(담관을 덮고 있는 상피 세포)의 -40%가 노화(더 이상 세포 분열을 겪을 수 없음)되어 섬유증과 염증을 유발한다는 것을 확인했습니다. 또한 노화 담관세포의 특성(세포 주기 철수, 세포 사멸 저항성 및 염증성 분비체)이 노화 관련 유전체 영역의 후생유전적 변형에 의해 조절된다는 것을 입증했습니다.

영어: Epigenetic modification은 DNA 또는 DNA 관련 히스톤 단백질에 대한 화학적 변형을 말하며, 유전체 영역을 압축하고 침묵시키거나 개방하여 유전자 발현에 접근 가능하게 만듭니다. Epigenome을 변형하고 해석하는 단백질은 대체로 epigenetic writers, erasers, reader로 분류할 수 있습니다. epigenetic reader의 주요 계열인 bromodomain과 extra-terminal domain(BET) 단백질은 전사의 중심 매개체이며 세포 성장, 분화 및 염증의 조절에 연루됩니다. BET 단백질을 억제하는 약물은 이미 특정 암과 염증성 질환에서 효능이 입증되었으며 현재 임상 시험 중입니다. 그러나 PSC에 대한 BET 단백질 억제제에 대한 활성 시험은 없습니다. 최근 발표한 연구(GASTROENTEROLOGY, 2023)에서 다음 사실을 입증했습니다. i) PSC 환자와 PSC 동물 모델의 노화된 담관세포는 두 가지 BET 단백질인 BRD2와 BRD4를 과발현합니다. ii) BET 단백질 억제제는 실험적으로 노화를 유도한 배양된 정상 인간 담관세포(NHC)와 PSC 환자에서 유래한 담관세포 모두에서 노화와 염증 분비체를 감소시킵니다. iii) BET 단백질 억제제는 두 가지 PSC 마우스 모델에서 섬유증, 염증 및 노화를 감소시켰습니다. 저희의 데이터는 BET 단백질이 담관세포 노화와 관련된 염증 분비체를 유지하는 데 필수적인 역할을 한다는 개념을 뒷받침합니다. 그러나 이 표현형을 주도하는 메커니즘은 여전히 ​​불분명하며 이 응용 프로그램의 초점입니다.