スティーブン・オハラ博士

PSC研究基金 パイロット研究賞
50,000年間でXNUMXドル

メイヨークリニック

PSC におけるブロモドメインと末端外ドメイン (BET) タンパク質の機能

私たちは、PSC 患者の肝臓において、胆管細胞 (胆管の内側を覆う上皮細胞) の約 40% が老化し (細胞分裂ができなくなる)、線維症と炎症を引き起こすことを突き止めました。また、老化胆管細胞の特性 (細胞周期の停止、細胞死への抵抗性、炎症誘発性セクレトーム) は、老化関連ゲノム領域のエピジェネティックな修飾によって制御されることも実証しました。

エピジェネティック修飾とは、DNA または DNA 関連ヒストンタンパク質に対する化学修飾を指し、ゲノムの領域を圧縮してサイレンシングするか、遺伝子発現のためにオープンにしてアクセス可能にします。エピゲノムを修飾および解釈するタンパク質は、エピジェネティックライター、イレイサー、リーダーに大別できます。エピジェネティックリーダーの著名なファミリーであるブロモドメインおよびエクストラターミナルドメイン (BET) タンパク質は、転写の中心的なメディエーターであり、細胞の成長、分化、および炎症の調節に関与しています。BET タンパク質を阻害する薬剤は、特定のがんや炎症性疾患にすでに有効性が示されており、現在臨床試験中ですが、PSC に対する BET タンパク質阻害剤のアクティブな試験はありません。最近発表した研究 (GASTROENTEROLOGY、2023) では、次のことを実証しました。i) PSC 患者および PSC 動物モデルの老化胆管細胞は、2 つの BET タンパク質、BRD4 および BRDXNUMX を過剰発現しています。 ii) BET タンパク質阻害剤は、実験的に老化を誘導した培養正常ヒト胆管細胞 (NHC) と PSC 患者由来の胆管細胞の両方において、老化と炎症性セクレトームを軽減します。iii) BET タンパク質阻害剤は、XNUMX つの PSC マウス モデルにおいて線維症、炎症、および老化を軽減しました。私たちのデータは、BET タンパク質が胆管細胞老化関連炎症性セクレトームの維持に重要な役割を果たすという考えを裏付けていますが、この表現型を推進するメカニズムは不明のままであり、これがこの申請の焦点です。