サイード・オバイドゥッラー・アシーム医学博士

パイロット研究賞
50,000年間でXNUMXドル

バージニアコモンウェルス大学

原発性硬化性胆管炎における線維性炎症シグナル伝達の脂質組成変化

原発性硬化性胆管炎（PSC）は、胆管の瘢痕化を特徴とし、胆道線維化と呼ばれる状態を呈する。胆道線維化の病態形成には、胆管の内壁を覆う胆管細胞の活性化が関与し、胆管周囲の線維化を誘導する筋線維芽細胞および炎症細胞を刺激する。胆管細胞の活性化機構の解明は進展しているものの、その活性化とそれに続くシグナル伝達を可能にする細胞内脂質プロファイルの変化については十分な研究が進んでおらず、胆道線維化に対する効果的な治療法開発の大きな障壁となっている。我々の予備的データは、固形臓器線維化の重要なメディエーターであるトランスフォーミング増殖因子β（TGFβ）シグナル伝達による必須脂肪酸であるリノール酸の細胞内含量の減少を含む、複数の脂質組成変化を示唆している。リノール酸の減少は、TGFβ刺激による脂質修飾酵素の発現上昇に部分的に依存している。

ステアロイルCoAデサチュラーゼ1（SCD）阻害剤であるアラムコールは、胆管細胞におけるTGFβ活性化線維炎症性シグナルを有意に減少させ、PSCマウスモデルにおける胆道線維化マーカーを減弱させる。次に、PSCの細胞モデルおよびマウスモデルにおいて、胆管細胞における線維炎症性脂質プロファイルの生成におけるTGFβおよびSCDの役割を検討する。また、質量分析法であるマトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析（MALDI-MS）を用いて、対照サンプルと比較したPSC肝切片の空間的脂質変化を非標的解析する。これにより、PSCの胆管を含む脂質プロファイルの地域差を特定することができる。このデータを、脂質プロファイルの変化に関与する追加のシグナルおよび酵素を決定するこれらの領域のトランスクリプトームと統合する。これらの統合的な分析により、PSC の胆管における線維炎症性脂質シグナル伝達を包括的に定義することができ、この疾患の病因に対する理解が大幅に広がります。