セピデ・ミカエリ博士

アーウィン・M・アリアス医学博士 博士研究員賞
25,000年間でXNUMXドル

シーダー・サイナイ医療センター

MASLDの病態におけるチオエステラーゼスーパーファミリーメンバー2（Them2）による筋肉特異的脂質代謝制御

メンター：デビッド・コーエン医学博士

骨格筋はエネルギー恒常性と臓器間コミュニケーションにおいて中心的な役割を果たし、代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）は多臓器に起因しますが、MASLDの病因における筋肉の役割と重要性は未だ解明されていません。本研究の目的は、過栄養状態における骨格筋インスリンシグナル伝達と肝臓とのコミュニケーションにおいて、2つの脂質関連タンパク質、チオエステラーゼスーパーファミリーメンバー2（Them2）とホスファチジルコリン転送タンパク質（PC-TP）の役割を解明することです。私たちの主な疑問は、脂質異常時にこれらのタンパク質が筋肉のインスリン感受性と細胞外小胞（EV）シグナル伝達をどのように制御し、その後の変化が肝機能にどのように影響するかです。本研究の根拠は、インスリンおよび脂質シグナル伝達における筋肉の確立された役割と、これらの経路の変化がMASLDの発症に寄与するという理解に基づいています。実際、これまでのエビデンスは、Them2-PC-TP-p38 MAPK軸が筋肉のインスリンシグナル伝達経路に関与していることを強く示唆しています。私たちは、Them2が飽和脂肪酸をストレス活性化経路（MKP-1を介したp38 MAPKの調節など）に誘導し、EV組成を変化させることでインスリン抵抗性と代謝機能障害を促進し、過栄養状態における脂肪肝を誘導すると仮説を立てています。私たちのアプローチには2つの具体的な目的があります。目的1では、骨格筋特異的なThem2、PC-TP、およびMKP-1のノックアウトマウスモデルと、AAV8を介した野生型および変異型Them2およびPC-TPタンパク質の発現、そしてin vitro研究を用いて、筋肉代謝とインスリン感受性を制御するシグナル伝達経路を解明します。目的2では、Them2とPC-TPが骨格筋由来細胞外小胞（EV）の構成と機能にどのような影響を与えるかを調査し、過栄養状態における肝代謝とMASLDの進行への影響を評価する。Them2ノックアウトは、骨格筋におけるインスリン感受性の改善、ERストレスの軽減、脂肪酸酸化の促進をもたらすと期待される。一方、Them2欠損筋由来のEVは、肝脂肪変性とインスリン抵抗性を軽減する保護的な輸送体を担う。Them2またはPC-TPの再発現は、これらの効果を逆転させると予想される。本研究は、Them2とPC-TPが関与する新たな筋肉-肝臓間コミュニケーション経路を明らかにし、MASLDの潜在的な治療標的を明らかにする。