ヴィック・メドウズ博士、理学修士

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ピッツバーグ大学

胆管細胞を追う：胆管の完全性が腸肝軸に及ぼす影響

メンター: サットダルシャン (ポール) モンガ医学博士

胆管症は、肝臓の胆管の内壁を構成する細胞である胆管細胞を標的とする稀な疾患です。これらの疾患は、胆汁の流れの障害、重度の肝障害、および胆汁酸値の上昇を特徴とします。胆管症の発症メカニズムは複雑で不明瞭ですが、肝臓と腸管の物理的およびシグナル伝達経路（腸肝軸）を理解することは、治療戦略において極めて重要である可能性があります。

肝臓と腸はともに再生能力を有し、腸管上皮は毎週再生しています。一方、肝臓の再生はより緩やかで、細胞の補充には数週間から数ヶ月を要し、肝障害後にのみ起こります。Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路は、両臓器の再生制御において重要な役割を果たしています。腸管では、Wntシグナル伝達が細胞分化を制御し、急速な細胞ターンオーバーを促進します。一方、肝臓では、Wntシグナル伝達が細胞極性、肝帯構造、胆汁酸シグナル伝達を制御しています。私たちは、肝細胞におけるβ-カテニンとその関連タンパク質であるγ-カテニンの喪失が胆汁の流れを阻害し、肝細胞を胆管細胞様細胞にリプログラム化することを発見しました。特に、胆管細胞におけるβ-カテニンとγ-カテニンの喪失は、重篤な肝障害、肝細胞リプログラム化、およびマイクロバイオーム構成の変化につながります。これらの結果は、肝細胞の再プログラミングと胆管細胞の健康の維持が胆管症の治療目標として考慮されるべきであることを示唆しています。

このプロジェクトは、2つの主要な疑問に焦点を当てて調査を行います。1. 肝細胞リプログラミングのメカニズムを胆管症の改善に活用できるか？ 2. 胆管の健康は腸機能と腸内細菌叢の構成に影響を与えるか？ この研究は、胆汁うっ滞性肝疾患における腸と肝臓のつながりを明らかにし、胆管症患者の転帰改善に向けた将来の治療法や独立した研究を支援するものです。