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インディアナ大学

PDK4を介したSEPT2のリン酸化は、ミトコンドリア分裂を促進することでアルコール関連肝疾患におけるミトコンドリア機能障害を引き起こす

メンター: スタット・リャンプンサクン医学博士

アルコール関連肝疾患（ALD）は、世界的に大きな健康負担であり、肝臓関連の罹患率および死亡率の主要な原因の一つです。ALDは広く蔓延しているにもかかわらず、その進行を促す分子メカニズムは未だ完全には解明されていません。ミトコンドリア機能不全、特にミトコンドリアの過剰な断片化はALDの特徴であり、エネルギー代謝の障害と活性酸素種（ROS）の産生増加に寄与し、肝障害を悪化させます。

私たちの最近の研究により、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ4（PDK4）がALDにおけるミトコンドリア断片化の重要な制御因子であることが明らかになりました。具体的には、PDK4はセプチン2（SEPT2）のセリン218をリン酸化します。このリン酸化により、SEPT2とミトコンドリア分裂の重要なメディエーターであるダイナミン関連タンパク質1（DRP1）との相互作用が促進されます。このPDK4-SEPT2-DRP1シグナル伝達経路は、過剰なミトコンドリア断片化を促進し、酸化ストレスと肝細胞障害を引き起こします。

本研究では、ALDマウスモデルにおけるアルコール曝露が、ミトコンドリアの断片化を有意に増加させ、PDK4の発現を上昇させ、SEPT2のセリン218リン酸化を上昇させることを実証した。これらの変化はDRP1のミトコンドリアへのリクルートを促進し、断片化を促進した。注目すべきことに、ALD患者の肝組織でも同様の変化が観察され、この経路の臨床的意義を強調している。培養肝細胞において、アルコールはSEPT2のリン酸化とDRP1との相互作用を増強したが、リン酸化を欠損したSEPT2変異体の発現はDRP1との結合を阻害し、ミトコンドリアの断片化を減少させた。PDK4を欠損する肝細胞は、アルコール誘発性のミトコンドリア機能不全に対して抵抗性を示し、断片化とROS産生が減少した。

これらの発見は、PDK4 を標的とすることが ALD に対する有望な治療戦略となる可能性があることを示唆しています。