Vineeth Daniel Poovannalil, PhD

Premio per la borsa di studio post-dottorato della American Liver Foundation
$ 25,000 in un anno

Clinica Mayo, Rochester

Lo stress lipotossico dell'ER sovraregola S100A11 in modo epigenetico contribuendo all'infiammazione del fegato in MASH
Mentore: Harmeet Malhi, MBBS

La steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), precedentemente nota come steatoepatite non alcolica (NASH), è una malattia epatica cronica preoccupante a livello globale. Le statistiche riportano che l'1.5-6.5% degli adulti statunitensi ha MASH. Condizioni cliniche come l'obesità, il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e la dislipidemia sono fortemente legate al MASH. Il MASH è il risultato di un percorso anomalo del grasso circolante in eccesso verso il fegato, seguito da infiammazione e fibrosi associate. Questo accumulo di grasso ectopico negli epatociti (le cellule epatiche più abbondanti) innesca la "lipotossicità epatica". Il palmitato (PA), un acido grasso saturo, è particolarmente abbondante nel fegato e nel plasma dei pazienti con MASH. Studi recenti indicano che il PA induce il reticolo endoplasmatico ( ER) negli epatociti e induce il rilascio di segnali infiammatori dipendenti dallo stress cellulare. Questi segnali vengono secreti all'esterno delle cellule attraverso vescicole nanometriche chiamate vescicole extracellulari (EV). Le proteine ​​del modello molecolare associato al danno (DAMP) sono marcatori infiammatori notevoli estrusi nelle cellule stressate secretomi. Inoltre, la lipotossicità può anche avere un impatto sui meccanismi epigenetici e disregolare l'espressione genica. I percorsi epigenetici sono meccanismi dipendenti dallo stress ambientale che modificano l'accessibilità della sequenza del DNA, influenzando il modo in cui i geni vengono letti nelle proteine ​​all'interno di una cellula. I percorsi epigenetici modificano il tipico fenotipo cellulare senza modificare la sequenza del DNA sottostante. Pertanto, il nostro obiettivo è quello di trovare carichi di vescicole extracellulari infiammatorie controllate epigeneticamente legate allo stress ER lipotossico, che potenzialmente contribuiscono all'infiammazione del fegato correlata al MASH. Dai nostri studi iniziali, abbiamo osservato S100A11, una proteina DAMP in buona fede, come un carico EV significativo in condizioni stimolate da PA. S100A11 ha un'associazione emergente con MASH. Pertanto, attraverso la nostra proposta di ricerca miriamo a dimostrare come lo stress ER lipotossico indotto da PA aumenta l'espressione di S100A11. Miriamo anche a delineare percorsi epigenetici all'interno della regolazione indotta da PA di S100A11 che potrebbero essere suscettibili di interventi farmacologici.