Themis Thoudam, PhD

Premio per la borsa di studio post-dottorato della American Liver Foundation
$ 25,000 in un anno

Indiana University

Meccanismo di PDK4 nella dinamica mitocondriale e funzione mitocondriale nella malattia epatica associata all'alcol
Mentore: Suthat Liangpunsakul, MD, MPH

La malattia epatica associata all’alcol (ALD) è un significativo problema sanitario globale e una delle principali cause di malattie epatiche negli Stati Uniti. L’ALD è un disturbo complesso che si verifica come conseguenza del consumo eccessivo di alcol. La patogenesi dell’ALD è un processo complicato che porta a uno spettro di cambiamenti istopatologici durante la progressione della malattia dalla steatosi epatica, all’epatite alcolica e alla cirrosi associata all’alcol. Nonostante il successo nell’esplorazione della terapia per altre malattie epatiche croniche come l’epatite C, i progressi nell’identificazione di interventi terapeutici per i pazienti affetti da ALD sono piuttosto statici. Comprendere i meccanismi alla base della patogenesi dell’ALD è importante poiché ciò potrebbe aprire la strada alla scoperta di terapie mirate per i pazienti affetti da ALD. 

La disfunzione mitocondriale è uno dei principali fattori coinvolti nella patogenesi della malattia epatica associata all’alcol (ALD). I mitocondri partecipano al metabolismo dei nutrienti e dell’energia per regolare l’omeostasi cellulare. La disfunzione mitocondriale contribuisce alla formazione eccessiva di specie reattive dell'ossigeno intracellulare (ROS) che portano all'attivazione della segnalazione di stress nella patogenesi dell'ALD. Tuttavia, il percorso meccanicistico chiave che porta alla disfunzione mitocondriale nell’ALD rimane sfuggente.

Per mantenere la sua corretta funzione, i mitocondri subiscono una transizione dinamica tra fissione e fusione. Abbiamo scoperto che l’alcol sconvolge l’equilibrio tra questa transizione dinamica e provoca un’eccessiva fissione durante la patogenesi dell’ALD. Abbiamo identificato una proteina, la piruvato deidrogenasi chinasi 4 (PDK4), come regolatore chiave in questo processo. In questo premio di ricercatore post-dottorato ALF, abbiamo proposto di esplorare meccanicamente il meccanismo molecolare sottostante di come PDK4 media la fissione e la disfunzione mitocondriale nell'ALD. I risultati di questo premio apriranno la strada per determinare se il PDK4 può essere utilizzato come bersaglio per il trattamento dell’ALD.