Marcos Fernández Fondevila, PhD
Bourse de recherche postdoctorale commémorative Hans Popper
25,000 XNUMX $ sur un an
Université de Californie à San Diego
Décrypter le rôle de la sénescence intestinale dans les maladies hépatiques associées à l'alcool : de la caractérisation à la thérapie et au mécanisme
Mentor : Dr Bernd Schnabl
La consommation d’alcool est responsable d’environ 6 % de tous les décès dans le monde et la maladie hépatique associée à l’alcool (MHA) est sa manifestation la plus courante au niveau du foie. L’abus chronique d’alcool entraîne une prolifération bactérienne intestinale, des changements dans la composition du microbiote bactérien intestinal et des niveaux élevés de produits dérivés des bactéries dans le sang et le foie. Une caractéristique particulière de la maladie est le dysfonctionnement de la barrière intestinale, qui permet à ces produits bactériens toxiques de passer de l’intestin au foie, provoquant des dommages et une progression de la maladie. Plusieurs facteurs, dont l’effet direct de l’éthanol, altèrent la fonction de la barrière intestinale, bien que le mécanisme exact ne soit pas entièrement compris.
Nos données préliminaires montrent que les cellules épithéliales, qui font partie de la barrière intestinale, subissent une sénescence chez les patients atteints d'ALD. Ce processus comprend la libération de protéines ayant des effets potentiellement nocifs sur leur environnement, connues sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Nous avons détecté des niveaux accrus de protéines SASP dans les selles de patients atteints d'ALD et avons constaté qu'elles étaient associées à une mortalité plus élevée. Chez la souris et dans les cultures cellulaires, nous avons découvert que l'éthanol peut déclencher la sénescence, les protéines SASP et la mort cellulaire ; tous ces effets peuvent être bloqués lorsque la sénescence intestinale est inhibée. Sur la base de ces données, nous émettons l'hypothèse que la sénescence épithéliale dans l'intestin entraîne un dysfonctionnement de la barrière intestinale, une augmentation de la perméabilité intestinale et la progression de l'ALD. Pour tester cette hypothèse, nous voulons i) déchiffrer comment l'éthanol induit la sénescence dans les cellules épithéliales intestinales, ii) déterminer si l'inhibition de la sénescence améliore la barrière intestinale et réduit la progression de la maladie, et iii) étudier l'effet des protéines SASP sur le dysfonctionnement de la barrière intestinale dans l'ALD. En comprenant et en bloquant éventuellement les effets néfastes de la sénescence intestinale, nous espérons trouver de nouvelles façons de traiter ou de prévenir l’ALD, aidant ainsi les patients à mieux gérer leur état et à réduire les complications et la mortalité.