John Sincavage, MD

Bourse de recherche postdoctorale commémorative Alexander M. White, III
25,000 XNUMX $ sur un an

Centre de recherche fœtale de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie

Édition épigénétique in utero dans un modèle murin humanisé de tyrosinémie héréditaire de type 1 : construction d'un paradigme thérapeutique pour la maladie métabolique congénitale du foie
Mentor : William Peranteau, MD

La tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT1) est une maladie congénitale du métabolisme hépatique provoquée par une enzyme défectueuse, la fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), dans la voie du métabolisme de la tyrosine, qui permet aux substances toxiques de s'accumuler. Comme d’autres maladies du métabolisme hépatique, cette maladie est évolutive et peut être mortelle au cours des premiers mois de la vie. Les survivants courent un risque de cirrhose et de cancer du foie pendant la petite enfance. La transplantation hépatique est le seul remède définitif contre l'HT1 et, avec d'autres maladies métaboliques du foie, elle représente la deuxième raison la plus courante de transplantation hépatique chez les enfants. La prise en charge avec une supplémentation en nitisinone deux fois par jour prévient la progression de la maladie en bloquant une enzyme, l'hydroxyphénylpyruvate dioxygénase (HPD), en amont de l'enzyme FAH responsable de la maladie, empêchant ainsi la formation de toxines et dérivant les métabolites ailleurs. Cependant, cela doit être initié immédiatement dès la naissance, accompagné d’un régime alimentaire strict et spécialisé pour éviter des lésions irréversibles des organes. Une résistance au traitement par la nitisinone se développe parfois et une observance à vie est difficile à maintenir. La thérapie génique, et en particulier l’édition génétique, s’est révélée remarquablement prometteuse en fournissant une thérapie durable contre les erreurs innées du métabolisme. La recherche proposée tentera d’utiliser la nouvelle technologie d’édition génétique CRISPR-Cas9 pour faire taire le gène HPD sans modifier le code ADN, ce que l’on appelle l’édition épigénétique. Nous prévoyons non seulement de démontrer qu'une reprogrammation épigénétique ciblée peut faire taire le gène HPD pour guérir HT1, mais aussi de le faire avant la naissance, avant un dysfonctionnement irréversible d'un organe, avec une stratégie d'administration in utero fiable qui cible spécifiquement le foie. Nous espérons (1) démontrer que l'édition épigénétique est une stratégie polyvalente et viable pour traiter les maladies métaboliques congénitales du foie et (2) renforcer le fait que ces maladies sont mieux traitées en ciblant le foie pendant le développement fœtal.