Vineeth Daniel Poovannalil, Ph.D.

Bourse de recherche postdoctorale de l'American Liver Foundation
25,000 XNUMX $ sur un an

Clinique Mayo, Rochester

Le stress lipotoxique du RE régule positivement S100A11 de manière épigénétique, contribuant à l'inflammation du foie chez MASH
Mentor : Harmeet Malhi, MBBS

La stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), anciennement connue sous le nom de stéatohépatite non alcoolique (NASH), est une maladie hépatique chronique préoccupante à l'échelle mondiale. Les statistiques indiquent que 1.5 à 6.5 % des adultes américains souffrent de MASH. Les conditions cliniques telles que l'obésité, le diabète sucré de type 2 (DT2) et la dyslipidémie sont fortement liées au MASH. Le MASH résulte d’un acheminement anormal de l’excès de graisse circulant vers le foie, suivi d’une inflammation et d’une fibrose associées. Cette accumulation ectopique de graisse dans les hépatocytes (cellules hépatiques les plus abondantes) déclenche une « lipotoxicité hépatique ». Le palmitate (PA), un acide gras saturé, est notamment abondant dans le foie et le plasma des patients MASH. Des études récentes indiquent que le PA induit un réticulum endoplasmique ( ER) stressent dans les hépatocytes et provoquent la libération de signaux inflammatoires cellulaires dépendants du stress. Ces signaux sont sécrétés à l'extérieur des cellules par des vésicules de taille nanométrique appelées vésicules extracellulaires (EV). Les protéines DAMP (Dommage Associated Molecular Pattern) sont des marqueurs inflammatoires notables extrudés dans les cellules stressées. sécrétomes. De plus, la lipotoxicité peut également avoir un impact sur les mécanismes épigénétiques et déréguler l'expression des gènes. Les voies épigénétiques sont des mécanismes environnementaux dépendants du stress qui modifient l'accessibilité de la séquence d'ADN, influençant la façon dont les gènes sont lus dans les protéines à l'intérieur d'une cellule. Les voies épigénétiques modifient le phénotype cellulaire typique sans modifier la séquence d'ADN sous-jacente. Ainsi, notre objectif est de trouver des cargaisons de vésicules extracellulaires inflammatoires épigénétiquement contrôlées liées au stress lipotoxique du RE, contribuant potentiellement à l'inflammation hépatique liée au MASH. À partir de nos premières études, nous avons observé S100A11, une véritable protéine DAMP en tant que cargaison EV importante dans des conditions stimulées par l'AP. S100A11 a une association émergente avec MASH. Ainsi, à travers notre proposition de recherche, nous visons à démontrer comment le stress ER lipotoxique induit par l'AP régule positivement l'expression de S100A11. Nous visons également à délimiter les voies épigénétiques au sein de la régulation induite par l'AP de S100A11 qui pourraient se prêter à des interventions pharmacologiques.