Sepideh Mikaeeli, docteur en philosophie

Bourse de recherche postdoctorale Irwin M. Arias, MD
25,000 XNUMX $ sur un an

Centre médical Cedar-Sinai

Régulation musculaire spécifique du métabolisme lipidique par la thioestérase de la superfamille 2 (Them2) dans la pathogenèse de la MASLD

Mentor : David Cohen, MD, PhD

Malgré le rôle central du muscle squelettique dans l'homéostasie énergétique et la communication interorganique, et malgré les origines multisystémiques de la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), le rôle et l'importance du muscle dans la pathogenèse de la MASLD restent à élucider. L'objectif de ce travail est d'élucider le rôle de deux protéines liées aux lipides, la thioestérase de la superfamille 2 (Them2) et la protéine de transfert de la phosphatidylcholine (PC-TP), dans la signalisation de l'insuline au niveau du muscle squelettique et sa communication avec le foie en situation de suralimentation. Notre principale question est de savoir comment ces protéines régulent la sensibilité à l'insuline et la signalisation des vésicules extracellulaires (VE) dans le muscle lors d'une dysrégulation lipidique, et comment ces modifications subséquentes affectent la fonction hépatique. Ce travail se fonde sur le rôle établi du muscle dans la signalisation de l'insuline et des lipides, et sur le constat que des altérations de ces voies contribuent au développement de la MASLD. Des études antérieures ont mis en évidence l'implication de l'axe Them2-PC-TP-p38 MAPK dans les voies de signalisation de l'insuline musculaire. Nous formulons l'hypothèse que Them2 favorise l'insulinorésistance et les dysfonctionnements métaboliques en orientant les acides gras saturés vers des voies activées par le stress, telles que la régulation de p38 MAPK par MKP-1, et en modifiant la composition des vésicules extracellulaires (VE), induisant ainsi une stéatose hépatique en situation de suralimentation. Notre approche comporte deux objectifs principaux : le premier repose sur l'utilisation de modèles murins invalidés spécifiquement dans le muscle squelettique pour les gènes Them2 et PC-TP, ainsi que pour MKP-1, combinés à l'expression, par vecteur AAV8, des protéines Them2 et PC-TP de type sauvage et mutantes, et à des études in vitro, afin d'analyser les voies de signalisation régulant le métabolisme musculaire et la sensibilité à l'insuline. Le second objectif est d'étudier comment Them2 et PC-TP influencent la composition et la fonction des VE dérivées du muscle squelettique, en évaluant leur impact sur le métabolisme hépatique et la progression de la stéatose hépatique associée à la suralimentation (MASLD). Nous prévoyons que l'inactivation de Them2 améliorera la sensibilité à l'insuline, réduira le stress du réticulum endoplasmique et stimulera l'oxydation des acides gras dans le muscle squelettique, tandis que les vésicules extracellulaires issues du muscle déficient en Them2 transporteront des molécules protectrices atténuant la stéatose hépatique et l'insulinorésistance. La réexpression de Them2 ou de PC-TP devrait inverser ces effets bénéfiques. Ces travaux permettront de définir un nouvel axe de communication muscle-foie impliquant Them2 et PC-TP, révélant ainsi des cibles thérapeutiques potentielles pour les stéatoses hépatiques associées à la stéatose (MASLD).