Akitoshi Sano, MD, PhD

Bourse de recherche postdoctorale de l'American Liver Foundation
25,000 XNUMX $ sur un an

Clinique Mayo, Rochester

La glycogène synthase kinase 3 des cellules endothéliales favorise l'inflammation et la fibrose hépatiques dans la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique

Mentor : Samar Ibrahim, MB, ChB

Avec l'augmentation du nombre de personnes obèses, la prévalence des stéatoses hépatiques associées à un dysfonctionnement métabolique (SHAM) croît également à l'échelle mondiale. Parmi les sous-types de SHAM, la forme la plus agressive, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (SHA-DM), est associée à des lésions et une inflammation du foie, et peut conduire à une fibrose hépatique, une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. Par conséquent, le développement de traitements efficaces est une nécessité urgente. Cependant, les traitements standards actuels reposent principalement sur des interventions diététiques et physiques, et les options thérapeutiques spécifiques font défaut. Les cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques (CESH) tapissent les plus petits vaisseaux sanguins (sinusoïdes hépatiques) du foie. Lors d'une SHA-DM, les lipides toxiques induisent un dysfonctionnement des CESH., Ainsi Induisant des réponses pro-inflammatoires, la glycogène synthase kinase 3 bêta (GSK3), une kinase impliquée dans diverses voies de signalisation liées au métabolisme cellulaire, à l'adhésion des cellules immunitaires et à l'inflammation, est considérée comme une cible thérapeutique potentielle pour la MASH. Sur la base de recherches antérieures et de nos données préliminaires, nous formulons l'hypothèse que la GSK3 dans les cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques (LSEC) agit comme un centre de régulation de la fonction mitochondriale et des cellules immunitaires, en particulier des cellules dendritiques, principales cellules présentatrices d'antigènes qui structurent le microenvironnement immunitaire, dans la MASH. Afin d'examiner cette hypothèse, nous utiliserons des modèles de lipotoxicité dans des expériences cellulaires et animales et réaliserons des analyses complètes et détaillées. L'objectif 1 vise à étudier comment la GSK3 contrôle la dynamique mitochondriale et la maturation/activation des cellules dendritiques lors de l'interaction lipotoxique entre les LSEC et les cellules dendritiques. L'objectif 2 définira l'impact de la délétion de GSK3 endothéliale dans le modèle animal de MASH, en intégrant le profilage immunitaire par cytométrie de masse et la transcriptomique spatiale pour cartographier la communication entre les LSEC et les cellules dendritiques. À travers ces analyses, nous visons à évaluer si GSK3 et ses voies associées pourraient constituer des cibles thérapeutiques viables pour la MASH.