Thémis Thoudam, PhD
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Université de l'Indiana
La phosphorylation de SEPT2 médiée par PDK4 induit un dysfonctionnement mitochondrial dans les maladies hépatiques associées à l'alcool en favorisant la fission mitochondriale.
Mentor : Suthat Liangpunsakul, MD
L’hépatopathie alcoolique (HA) représente un problème de santé publique majeur à l’échelle mondiale et figure parmi les principales causes de morbidité et de mortalité liées au foie. Malgré sa prévalence, les mécanismes moléculaires à l’origine de sa progression restent encore mal compris. Le dysfonctionnement mitochondrial, et notamment la fragmentation mitochondriale excessive, est une caractéristique de l’HA, contribuant à une altération du métabolisme énergétique et à une production accrue d’espèces réactives de l’oxygène (ERO), ce qui aggrave les lésions hépatiques.
Nos travaux récents ont identifié la pyruvate déshydrogénase kinase 4 (PDK4) comme un régulateur essentiel de la fragmentation mitochondriale dans la stéatose hépatique alcoolique (ALD). Plus précisément, la PDK4 phosphoryle la septine 2 (SEPT2) au niveau de la sérine 218, une modification qui renforce l'interaction entre la SEPT2 et la protéine 1 apparentée à la dynamine (DRP1), médiateur clé de la fission mitochondriale. Cet axe de signalisation PDK4-SEPT2-DRP1 induit une fragmentation mitochondriale excessive, entraînant un stress oxydatif et des lésions hépatocellulaires.
Dans cette étude, nous avons démontré que l'exposition à l'alcool chez un modèle murin de stéatose hépatique alcoolique (SHA) augmentait significativement la fragmentation mitochondriale, stimulait l'expression de PDK4 et élevait la phosphorylation de SEPT2 sur la sérine 218. Ces modifications favorisaient le recrutement de DRP1 aux mitochondries, facilitant ainsi la fragmentation. De manière remarquable, des altérations similaires ont été observées dans les tissus hépatiques de patients atteints de SHA, soulignant la pertinence clinique de cette voie. Dans des hépatocytes en culture, l'alcool augmentait la phosphorylation de SEPT2 et son interaction avec DRP1, tandis que l'expression d'un mutant de SEPT2 déficient en phosphorylation perturbait la liaison de DRP1 et réduisait la fragmentation mitochondriale. Les hépatocytes dépourvus de PDK4 étaient résistants au dysfonctionnement mitochondrial induit par l'alcool, présentant une fragmentation et une production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) diminuées.
Ces résultats suggèrent que le ciblage de PDK4 pourrait représenter une stratégie thérapeutique prometteuse pour l'ALD.