Anubha Seth, docteure en philosophie
Prix de voyage
$1,500
Université de Yale
Déficit en KIF12 révélé dans les maladies hépatiques cholestatiques : lien entre le mauvais positionnement des organites et la pathologie hépatique
Mentor : Silvia Vilarinho, MD, PhD
Des études récentes ont identifié que des mutations du gène KIF12 peuvent entraîner de rares formes graves de cholestase hépatique.
Cette maladie touche les enfants, certains nécessitant une transplantation hépatique pour survivre. Nos recherches portent sur KIF12, une protéine appartenant à une famille de « moteurs » moléculaires responsables du transport d'organites essentiels à l'intérieur des cellules.
Notre premier objectif était de localiser KIF12 dans le foie. Nous avons identifié sa présence prédominante dans les cellules biliaires – les cellules qui tapissent les canaux biliaires drainant la bile hors du foie – chez des sujets humains sains. Ce lien souligne la nécessité de comprendre comment KIF12 influence la santé hépatique, notamment en cas de cholestase, une pathologie où l'écoulement de la bile est entravé, pouvant entraîner des lésions hépatiques. Afin d'étudier comment un dysfonctionnement de KIF12 conduit à la maladie, nous avons développé un modèle utilisant des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) pour cultiver des cellules biliaires. Dans les cellules saines, KIF12 se déplace le long des microtubules et contribue au positionnement d'organites cellulaires essentiels tels que les mitochondries (productrices d'énergie), les lysosomes (organites dégradant les déchets) et les cils (structures en forme d'antennes permettant aux cellules de percevoir leur environnement). En cas de dysfonctionnement de KIF12, ces organites sont mal positionnés, contribuant probablement au dysfonctionnement cellulaire. De façon remarquable, nous sommes parvenus à corriger ces anomalies en introduisant une version fonctionnelle de KIF12. Nous avons mis au jour le lien crucial entre les défauts de la protéine motrice KIF12 et les anomalies des cellules hépatiques.
Cette découverte met en évidence pour la première fois le rôle crucial de KIF12 dans la santé hépatique. Nos résultats contribuent à une meilleure compréhension du développement de cette maladie et ouvrent la voie à la mise au point de thérapies géniques ciblées.