Anna Palmiotti, docteure en philosophie
Prix de voyage
$1,500
Université de Yale
Développement d'un dysfonctionnement endothélial vasculaire portal dans un modèle murin de maladie hépatique liée à la mucoviscidose
Mentor : Romina Fiorotto, PhD
La mucoviscidose peut entraîner des complications hépatiques chez jusqu'à 30 % des personnes atteintes, dont 10 à 15 % développent des formes graves telles que la cirrhose et l'hypertension portale. L'atteinte hépatique liée à la mucoviscidose (AHLM) a longtemps été attribuée à une altération de la sécrétion biliaire causée par la mutation génétique du gène CFTR. Cependant, des études récentes ont mis en évidence le rôle crucial des réponses immunitaires innées de l'épithélium biliaire et de l'axe intestin-foie. De plus, il a été récemment décrit que des explants hépatiques de patients atteints de mucoviscidose et d'hypertension portale présentent des signes de maladie vasculaire en l'absence de cirrhose. Nous émettons l'hypothèse que le dysfonctionnement vasculaire hépatique dans l'AHLM est induit par une lésion endothéliale, résultant d'une réponse inflammatoire exacerbée aux motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP) d'origine intestinale. Nous avons utilisé des souris génétiquement modifiées dépourvues du gène CFTR (CFTR-KO, KO) pour développer un modèle d'étude de l'atteinte vasculaire hépatique dans la mucoviscidose. L'analyse des foies de souris KO a révélé des modifications inflammatoires et structurelles progressives des veines portes hépatiques, notamment une infiltration de cellules immunitaires, une fibrose et un remodelage vasculaire non observés chez les souris normales. Les analyses transcriptomiques ont mis en évidence l'activation de voies inflammatoires en réponse à des signaux microbiens. L'imagerie 3D du système veineux par microtomographie a montré une diminution du nombre de ramifications terminales des veines portes. Nous développons actuellement un modèle humain in vitro à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) de patients atteints de mucoviscidose afin d'étudier les réponses vasculaires en contexte inflammatoire. En conclusion, les souris CFTR-KO présentent des caractéristiques de la maladie vasculaire observées chez les patients atteints de mucoviscidose. Les modèles in vivo et in vitro de mucoviscidose pourraient s'avérer utiles pour étudier les mécanismes de l'hypertension portale non cirrhotique.