Dr Steven O'Hara

Fonds de recherche du PSC Prix ​​de recherche pilote
50,000 XNUMX $ sur un an

Mayo Clinic

Fonction de la protéine du bromodomaine et du domaine extraterminal (BET) dans la PSC

Nous avons identifié dans les foies de patients atteints de CSP, que 40 % des cholangiocytes (cellules épithéliales qui tapissent les voies biliaires) deviennent sénescents (ne peuvent plus subir de division cellulaire) et entraînent une fibrose et une inflammation. Nous avons également démontré que les caractéristiques des cholangiocytes sénescents (retrait du cycle cellulaire, résistance à la mort cellulaire et sécrétome pro-inflammatoire) sont régulées par une modification épigénétique des régions génomiques associées à la sénescence.

Français La modification épigénétique fait référence aux modifications chimiques de l'ADN ou des protéines histones associées à l'ADN, rendant les régions du génome compactées et silencieuses ou ouvertes et accessibles à l'expression des gènes. Les protéines qui modifient et interprètent l'épigénome peuvent être globalement classées en écrivains, effaceurs et lecteurs épigénétiques. Une famille importante de lecteurs épigénétiques, les protéines du bromodomaine et du domaine extra-terminal (BET), sont des médiateurs centraux de la transcription et sont impliquées dans la régulation de la croissance, de la différenciation et de l'inflammation cellulaires. Les médicaments qui inhibiteurs des protéines BET ont déjà montré leur efficacité dans certains cancers et maladies inflammatoires, et font actuellement l'objet d'essais cliniques ; cependant, il n'existe pas d'essais actifs sur les inhibiteurs des protéines BET pour la CSP. Dans un travail que nous avons récemment publié (GASTROENTEROLOGY, 2023), nous avons démontré que : i) les cholangiocytes sénescents des patients atteints de CSP et des modèles animaux de CSP surexpriment deux protéines BET, BRD2 et BRD4 ; ii) Les inhibiteurs de la protéine BET réduisent la sénescence et le sécrétome inflammatoire dans les cholangiocytes humains normaux cultivés (NHC) induits expérimentalement à la sénescence et dans les cholangiocytes dérivés de patients atteints de CSP ; et iii) Les inhibiteurs de la protéine BET réduisent la fibrose, l'inflammation et la sénescence dans deux modèles murins de CSP. Nos données étayent l'idée que les protéines BET jouent un rôle essentiel dans le maintien du sécrétome inflammatoire associé à la sénescence des cholangiocytes ; cependant, les mécanismes à l'origine de ce phénotype restent obscurs et sont au centre de cette application.

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