Sayed Obaidullah Aseem, MD, PhD
Prix de recherche pilote
50,000 XNUMX $ sur un an
Virginia Commonwealth University
Modifications lipidomiques de la signalisation fibro-inflammatoire dans la cholangite sclérosante primitive
La cholangite sclérosante primitive (CSP) est caractérisée par la cicatrisation des voies biliaires, appelée fibrose biliaire. La pathogenèse de la fibrose biliaire implique l'activation des cholangiocytes qui tapissent ces voies, stimulant ainsi les myofibroblastes et les cellules inflammatoires responsables de la fibrose autour des voies biliaires. Bien que des progrès aient été réalisés dans la compréhension des mécanismes d'activation des cholangiocytes, les modifications de leur profil lipidique cellulaire, qui permettent cette activation et la signalisation subséquente, restent mal connues et constituent un obstacle majeur au développement de thérapies efficaces contre la fibrose biliaire. Nos données préliminaires mettent en évidence de multiples modifications lipidomiques, notamment une réduction de la teneur cellulaire en acide linoléique, un acide gras essentiel, sous l'effet de la signalisation du facteur de croissance transformant β (TGFβ), un médiateur clé de la fibrose des organes solides. Cette réduction de l'acide linoléique dépend partiellement de la surexpression, induite par le TGFβ, d'une enzyme modifiant les lipides.
La stéaroyl-CoA désaturase-1 (SCD) est une enzyme dont l'aramchol, un inhibiteur, réduit significativement les signaux fibro-inflammatoires activés par le TGFβ dans les cholangiocytes et atténue les marqueurs de fibrose biliaire dans un modèle murin de cholangite sclérosante primitive (CSP). Nous proposons ensuite d'étudier le rôle du TGFβ et de la SCD dans la production d'un profil lipidique fibro-inflammatoire dans les cholangiocytes, à l'aide de modèles cellulaires et murins de CSP. Nous proposons également une analyse non ciblée des variations spatiales des lipides dans des coupes de foie de patients atteints de CSP, comparées à des échantillons témoins, par spectrométrie de masse à désorption/ionisation laser assistée par matrice (MALDI-MS). Ceci nous permettra d'identifier les différences régionales du profil lipidique, notamment au niveau des canaux biliaires. Nous intégrerons ces données au transcriptome de ces régions afin de déterminer les signaux et enzymes supplémentaires responsables des modifications du profil lipidique. Ces analyses intégratives permettront de définir de manière exhaustive la signalisation lipidique fibro-inflammatoire dans les canaux biliaires de la CSP, élargissant considérablement la compréhension de la pathogenèse de cette maladie.