Anna Palmiotti, doctora

Premio de viaje
$1,500

Universidad de Yale

Desarrollo de disfunción endotelial vascular portal en un modelo de ratón de enfermedad hepática relacionada con la fibrosis quística

Mentora: Romina Fiorotto, PhD

La fibrosis quística (FQ) puede provocar complicaciones hepáticas en hasta el 30 % de las personas afectadas, y entre el 10 % y el 15 % desarrollan desenlaces graves como cirrosis e hipertensión portal. La hepatopatía asociada a la fibrosis quística (HAFQ) se ha atribuido clásicamente a la alteración de la secreción biliar causada por la mutación genética del gen CFTR. Sin embargo, estudios recientes han puesto de relieve la participación crucial de las respuestas inmunitarias innatas del epitelio biliar y del eje intestino-hígado. Además, se ha descrito recientemente que los explantes hepáticos de pacientes con FQ e hipertensión portal presentan signos de enfermedad vascular en ausencia de cirrosis. Nuestra hipótesis es que la disfunción vascular hepática en la HAFQ se debe a una lesión endotelial resultante de una respuesta inflamatoria exagerada a los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) de origen intestinal. Hemos utilizado ratones modificados genéticamente que carecen del gen CFTR (CFTR-KO, KO) para desarrollar un modelo que permita estudiar la hepatopatía vascular en la FQ. El análisis de hígados de ratones KO mostró cambios inflamatorios y estructurales progresivos en las venas porta hepáticas, incluyendo infiltración de células inmunitarias, fibrosis y remodelación vascular no observada en ratones normales. Los análisis transcriptómicos revelaron la activación de vías inflamatorias en respuesta a señales microbianas. La imagen tridimensional del sistema venoso mediante microtomografía computarizada (micro-TC) mostró una menor cantidad de ramas terminales de la vena porta. Actualmente estamos desarrollando un modelo in vitro humano utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con fibrosis quística (FQ) para estudiar las respuestas vasculares en condiciones inflamatorias. En conclusión, los ratones CFTR-KO presentan características de la enfermedad vascular similares a las observadas en pacientes con FQ. Tanto los modelos in vivo como in vitro de FQ podrían ser útiles para estudiar los mecanismos de la hipertensión portal no cirrótica.