Doctor Steven O'Hara
Fondo de Investigación del PSC Premio de investigación piloto
$50,000 en un año
Mayo Clinic
Función de las proteínas del bromodominio y del dominio extraterminal (BET) en las células madre esclerosantes primarias
Hemos identificado en hígados de pacientes con colangitis esclerosante primaria que -40% de los colangiocitos (células epiteliales que recubren los conductos biliares) se vuelven senescentes (ya no pueden dividirse celularmente) y provocan fibrosis e inflamación. También hemos demostrado que las características de los colangiocitos senescentes (retirada del ciclo celular, resistencia a la muerte celular y un secretoma proinflamatorio) están reguladas por la modificación epigenética de las regiones genómicas asociadas a la senescencia.
La modificación epigenética se refiere a las modificaciones químicas del ADN o de las proteínas histonas asociadas al ADN, que hacen que las regiones del genoma se compacten y silencien o se abran y sean accesibles para la expresión génica. Las proteínas que modifican e interpretan el epigenoma se pueden clasificar ampliamente como escritores, borradores y lectores epigenéticos. Una familia destacada de lectores epigenéticos, las proteínas de bromodominio y dominio extraterminal (BET), son mediadores centrales de la transcripción y están implicadas en la regulación del crecimiento celular, la diferenciación y la inflamación. Los fármacos que inhiben las proteínas BET ya han demostrado eficacia en ciertos cánceres y enfermedades inflamatorias, y actualmente se encuentran en ensayos clínicos; sin embargo, no hay ensayos activos para inhibidores de la proteína BET para la colangitis esclerosante primaria. En un trabajo que publicamos recientemente (GASTROENTEROLOGY, 2023), demostramos que: i) los colangiocitos senescentes de pacientes con colangitis esclerosante primaria y modelos animales de colangitis esclerosante primaria sobreexpresan dos proteínas BET, BRD2 y BRD4; ii) Los inhibidores de la proteína BET reducen la senescencia y el secretoma inflamatorio tanto en colangiocitos humanos normales cultivados (NHC) inducidos experimentalmente a la senescencia como en colangiocitos derivados de pacientes con colangitis esclerosante primaria; y, iii) Los inhibidores de la proteína BET redujeron la fibrosis, la inflamación y la senescencia en dos modelos murinos de colangitis esclerosante primaria. Nuestros datos respaldan la idea de que las proteínas BET desempeñan un papel esencial en el mantenimiento del secretoma inflamatorio asociado a la senescencia de los colangiocitos; sin embargo, los mecanismos que impulsan este fenotipo siguen siendo oscuros y son el foco de esta aplicación.