Vineeth Daniel Poovannalil, PhD

Premio de beca de investigación posdoctoral de la American Liver Foundation
$25,000 en un año

Clínica Mayo, Rochester

El estrés lipotóxico del RE regula positivamente S100A11 de manera epigenética, lo que contribuye a la inflamación del hígado en MASH
Mentor: Harmeet Malhi, MBBS

La esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), anteriormente conocida como esteatohepatitis no alcohólica (NASH), es una enfermedad hepática crónica de preocupación mundial. Las estadísticas informan que entre el 1.5% y el 6.5% de los adultos estadounidenses tienen MASH. Condiciones clínicas como la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la dislipidemia están fuertemente relacionadas con MASH. MASH es el resultado del transporte anormal del exceso de grasa circulante al hígado, seguido de inflamación y fibrosis asociadas. Esta acumulación de grasa ectópica en los hepatocitos (las células hepáticas más abundantes) desencadena la "lipotoxicidad hepática". El palmitato (PA), un ácido graso saturado, es notablemente abundante en el hígado y el plasma de los pacientes con MASH. Estudios recientes indican que la PA induce el retículo endoplasmático ( ER) se estresa en los hepatocitos y provoca la liberación de señales inflamatorias celulares dependientes del estrés. Estas señales se secretan fuera de las células a través de vesículas de tamaño nanométrico llamadas vesículas extracelulares (EV). Las proteínas de patrón molecular asociado al daño (DAMP) son marcadores inflamatorios notables extruidos en células estresadas. secretomas. Además, la lipotoxicidad también puede afectar los mecanismos epigenéticos y desregular la expresión génica. Las vías epigenéticas son mecanismos dependientes del estrés ambiental que modifican la accesibilidad de la secuencia del ADN, lo que influye en la forma en que los genes se leen en las proteínas dentro de una célula. Las vías epigenéticas modifican el fenotipo celular típico sin cambiar la secuencia de ADN subyacente. Por lo tanto, nuestro objetivo es encontrar cargas de vesículas extracelulares inflamatorias controladas epigenéticamente relacionadas con el estrés lipotóxico del RE, que potencialmente contribuyen a la inflamación del hígado relacionada con MASH. Desde nuestros estudios iniciales, observamos S100A11, una proteína DAMP auténtica como una carga significativa de EV en condiciones estimuladas por PA. S100A11 tiene una asociación emergente con MASH. Por lo tanto, a través de nuestra propuesta de investigación pretendemos demostrar cómo el estrés lipotóxico del RE inducido por PA regula positivamente la expresión de S100A11. También pretendemos delinear vías epigenéticas dentro de la regulación inducida por PA de S100A11 que pueden ser susceptibles de intervenciones farmacológicas.