Marcos Fernández Fondevila, PhD

Premio de beca de investigación posdoctoral en memoria de Hans Popper
$25,000 en un año

Universidad de California en San Diego

Descifrando el papel de la senescencia intestinal en la enfermedad hepática asociada al alcohol: de la caracterización a la terapia y el mecanismo

Mentor: Dr. Bernd Schnabl

El consumo de alcohol es responsable de aproximadamente el 6% de todas las muertes en todo el mundo y la enfermedad hepática asociada al alcohol (ALD) es su manifestación más común en el hígado. El abuso crónico de alcohol conduce a un sobrecrecimiento bacteriano intestinal, cambios en la composición de la microbiota bacteriana intestinal y niveles elevados de productos derivados de bacterias en la sangre y el hígado. Una característica particular de la enfermedad es la disfunción de la barrera intestinal, que permite que estos productos bacterianos tóxicos pasen del intestino al hígado causando daño y progresión de la enfermedad. Varios factores, incluido el efecto directo del etanol, alteran la función de la barrera intestinal, aunque el mecanismo exacto no se entiende por completo.

Nuestros datos preliminares muestran que las células epiteliales, que forman parte de la barrera intestinal, sufren senescencia en pacientes con EHA. Este proceso incluye la liberación de proteínas con posibles efectos nocivos para su entorno, conocido como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Detectamos mayores niveles de proteínas SASP en las heces de pacientes con EHA y descubrimos que estaban asociados con una mayor mortalidad. En ratones y cultivos celulares, descubrimos que el etanol puede desencadenar la senescencia, las proteínas SASP y la muerte celular; todos estos efectos pueden bloquearse cuando se inhibe la senescencia intestinal. Con base en estos datos, planteamos la hipótesis de que la senescencia epitelial en el intestino produce disfunción de la barrera intestinal, aumento de la permeabilidad intestinal y progresión de la EHA. Para probar esta hipótesis, queremos i) descifrar cómo el etanol induce la senescencia en las células epiteliales intestinales, ii) investigar si la inhibición de la senescencia mejora la barrera intestinal y reduce la progresión de la enfermedad, y iii) estudiar el efecto de las proteínas SASP en la disfunción de la barrera intestinal en la EHA. Al comprender y eventualmente bloquear los efectos dañinos de la senescencia intestinal, esperamos encontrar nuevas formas de tratar o prevenir la EHA, ayudando a los pacientes a controlar mejor su condición y reduciendo las complicaciones y la mortalidad.