John Sincavage, MD

Alexander M. White, III Premio Memorial de Beca de Investigación Postdoctoral
$25,000 en un año

Centro de Investigación Fetal del Hospital Infantil de Filadelfia

Edición epigenética in utero en un modelo de ratón humanizado de tirosinemia hereditaria tipo 1: construcción de un paradigma terapéutico para la enfermedad hepática metabólica congénita
Mentor: William Peranteau, MD

La tirosinemia hereditaria tipo 1 (HT1) es una enfermedad congénita del metabolismo hepático causada por una enzima defectuosa, la fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH), en la vía del metabolismo de la tirosina que permite que se acumulen sustancias tóxicas. Al igual que otras enfermedades del metabolismo hepático, la afección es progresiva y puede resultar letal en los primeros meses de vida. Los supervivientes corren riesgo de sufrir cirrosis y cáncer de hígado en la primera infancia. El trasplante de hígado es la única cura definitiva para la HT1 y, junto con otras enfermedades metabólicas del hígado, representa la segunda razón más común para el trasplante de hígado en niños. El tratamiento con suplementos de nitisinona dos veces al día previene la progresión de la enfermedad al bloquear una enzima, la hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPD), aguas arriba de la enzima FAH que causa la enfermedad, previniendo la formación de toxinas y desviando metabolitos a otros lugares. Sin embargo, esto debe iniciarse inmediatamente después del nacimiento junto con una dieta estricta y especializada para evitar daños irreversibles a los órganos. A veces se desarrolla resistencia al tratamiento con nitisinona y es difícil mantener el cumplimiento de por vida. La terapia génica, y específicamente la edición genética, se ha mostrado muy prometedora a la hora de ofrecer una terapia duradera para los errores congénitos del metabolismo. La investigación propuesta intentará utilizar la nueva tecnología de edición de genes CRISPR-Cas9 para silenciar el gen HPD sin cambiar el código del ADN, lo que se conoce como edición epigenética. Planeamos no solo demostrar que la reprogramación epigenética dirigida puede silenciar el gen HPD para curar HT1, sino hacerlo antes del nacimiento, antes de una disfunción orgánica irreversible, con una estrategia confiable de administración intrauterina que se dirija específicamente al hígado. Esperamos (1) demostrar la edición epigenética como una estrategia versátil y viable para tratar la enfermedad hepática metabólica congénita y (2) reforzar que estas enfermedades se tratan mejor dirigiéndose al hígado durante el desarrollo fetal.