Crigler-Najjar-Syndrom

Das Crigler-Najjar-Syndrom (ZNS), benannt nach den beiden Ärzten John Crigler und Victor Najjar, die die Erkrankung 1952 erstmals beschrieben haben, ist eine seltene, lebensbedrohliche Erbkrankheit, die die Leber betrifft. Das ZNS ist durch einen hohen Spiegel einer toxischen Substanz namens Bilirubin im Blut gekennzeichnet (Hyperbilirubinämie).

Bilirubin entsteht beim normalen Abbau roter Blutkörperchen. Um aus dem Körper entfernt zu werden, durchläuft Bilirubin eine chemische Reaktion in der Leber, bei der ein Enzym namens Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) die toxische Form von Bilirubin in eine lösliche Form umwandelt (ein Prozess, der als „Bilirubin-Konjugation“ bekannt ist). werden über die Galle aus dem Körper in den Darm ausgeschieden. Siehe die Grafik mit dem Titel Normalzustand unten mit.

Im ZNS ist das UGT-Enzym entweder vollständig inaktiv (ZNS-Typ I) oder stark reduziert (ZNS-Typ II). Bei beiden Formen wird Bilirubin nicht richtig abgebaut und kann nicht in die Galle ausgeschieden werden. Im Blut reichern sich hohe Mengen an unkonjugiertem Bilirubin an, was zu Gelbsucht führt und möglicherweise zum Gehirn wandert und zu einer schweren Form der Hirnschädigung namens Kernikterus führt (mehr dazu weiter unten). ZNS-Typ I, bei dem der Körper kein oder nur sehr wenig UGT produziert, ist viel schwerwiegender und kann in der frühen Kindheit zum Tod führen. ZNS Typ II, bei dem der Körper moderate, aber reduzierte Mengen an UGT produziert, ist weniger schwerwiegend, verursacht weniger wahrscheinlich einen Kernikterus und die Patienten können auf einige Medikamente ansprechen. Siehe die Grafik mit dem Titel Abnormaler Zustand unten mit.

Was verursacht ZNS?

ZNS wird durch eine Mutation im UGT1A1-Gen verursacht, das für das UGT-Enzym in der Leber verantwortlich ist. Es ist autosomal-rezessiv vererbt, was bedeutet, dass das Baby ein beschädigtes UGT1A1-Gen sowohl von der Mutter als auch vom Vater erben muss, um betroffen zu sein. In diesem Fall wird die Produktion von UGT entweder ausgeschaltet (ZNS-Typ I) oder stark reduziert (ZNS-Typ II), was zur Ansammlung von Bilirubin im Blut führt.

Wenn nur ein Elternteil das Gen weitergibt, kann ein Kind von einer weniger schwerwiegenden Erkrankung betroffen sein, die als bezeichnet wird Gilbert-Syndrom.

Wer ist von ZNS betroffen?

Es wird geschätzt, dass weltweit weniger als 1 von 1 Million Neugeborenen von ZNS betroffen sind. Aufgrund der genetischen Natur der Erkrankung müssen beide Elternteile Träger der Mutation sein, damit ihr Kind betroffen ist.

Was sind die Symptome von ZNS?

Die Symptome des ZNS-Typs I treten in der Regel kurz nach der Geburt auf. Betroffene Säuglinge entwickeln eine schwere Gelbsucht, eine Gelbfärbung der Haut, der Schleimhäute und des Augenweißes. Diese Symptome bleiben nach den ersten drei Lebenswochen bestehen.

Bei Säuglingen besteht das Risiko, innerhalb des ersten Lebensmonats einen Kernikterus, auch Bilirubin-Enzephalopathie genannt, zu entwickeln. Kernikterus ist eine potenziell lebensbedrohliche neurologische Erkrankung, bei der sich toxische Bilirubinspiegel im Gehirn ansammeln und das Zentralnervensystem schädigen. Frühe Anzeichen eines Kernikterus können Energiemangel (Lethargie), Erbrechen, Fieber und/oder unbefriedigende Nahrungsaufnahme sein. Weitere mögliche Folgesymptome sind das Fehlen bestimmter Reflexe (Moro-Reflex); leichte bis schwere Muskelkrämpfe, einschließlich Krämpfe, bei denen Kopf und Fersen nach hinten gebeugt oder gebogen sind und sich der Körper nach vorne beugt (Opisthotonus); und/oder unkontrollierte unwillkürliche Muskelbewegungen (Spastik). Darüber hinaus können betroffene Säuglinge schwach saugen oder säugen, einen hohen Schrei entwickeln und/oder einen verminderten Muskeltonus (Hypotonie) aufweisen, was zu einer abnormalen „Schwächigkeit“ führt.

Ein Kernikterus kann zu milderen Symptomen wie Ungeschicklichkeit, Schwierigkeiten bei der Feinmotorik und einer Unterentwicklung des Zahnschmelzes führen, oder er kann zu schwerwiegenden Komplikationen wie Hörverlust, Problemen mit der Sinneswahrnehmung, Krämpfen und langsamem, kontinuierlichem, unwillkürlichem Krümmen führen Bewegungen (Athetose) der Arme und Beine oder des gesamten Körpers. Eine Kernikterus-Episode kann letztendlich zu lebensbedrohlichen Hirnschäden führen.

Obwohl sich der Kernikterus normalerweise früh im Säuglingsalter entwickelt, kann es bei Personen mit ZNS-Typ 1 in einigen Fällen vorkommen, dass er erst später in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter einen Kernikterus entwickelt. Patienten, bei denen die Bilirubinkonzentration im Blut durch Lichteinwirkung auf einem sicheren Niveau gehalten wird (siehe unten unter Behandlung), können in jedem Alter einen Kernikterus entwickeln, wenn die Lichtbehandlung unterbrochen wird oder der Patient an anderen Krankheiten leidet.

Das Crigler-Najjar-Syndrom Typ 2 ist weniger schwerwiegend als Typ 1. Bei manchen Menschen wird die Diagnose erst im Erwachsenenalter gestellt. Betroffene Säuglinge entwickeln Gelbsucht, die sich verstärkt, wenn der Säugling krank ist (Kombinationserkrankung), über einen längeren Zeitraum nichts gegessen hat (längeres Fasten) oder unter Vollnarkose steht. Ein Kernikterus ist beim Crigler-Najjar-Syndrom Typ II selten, kann aber insbesondere dann auftreten, wenn die betroffene Person krank ist, nicht isst oder unter Narkose steht.

Wie wird das ZNS diagnostiziert?

Schwere Gelbsucht innerhalb weniger Tage nach der Geburt kann den Verdacht auf ein Crigler-Najjar-Syndrom erwecken. Dies kann durch klinische Beurteilung, Familienanamnese sowie genetische und Labortests bestätigt werden. Blutuntersuchungen würden beispielsweise einen hohen Wert an unkonjugiertem Bilirubin im Blut oder einen Mangel an konjugiertem Bilirubin in der Galle ergeben.

Gentests zur Identifizierung von Mutationen im UGT1A1-Gen können die Diagnose ebenfalls bestätigen.

Wie wird ZNS behandelt?

Das primäre Ziel der Behandlung des Crigler-Najjar-Syndroms besteht darin, die Menge an unkonjugiertem Bilirubin im Blut so schnell und konsistent wie möglich zu reduzieren. Dies wird für ZNS-Typ I und ZNS-Typ II auf unterschiedliche Weise erreicht.

ZNS Typ I wird in erster Linie durch Phototherapie behandelt, bei der das Kind in einem Gerät, das einem Solarium ähnelt, blauem LED-Licht ausgesetzt wird. Das Licht umgeht die Notwendigkeit einer Konjugation und zersetzt das unkonjugierte Bilirubin, das dann zur Ausscheidung in die Galle und den Darm ausgeschieden werden kann. Allerdings ist die Phototherapie ein langwieriger Prozess, der 10–12 Stunden Therapie pro Tag erfordert. Die längere Lichteinwirkung führt zu einer Verdickung der Haut des Kindes, was den Bedarf an einer intensiveren Phototherapie erhöht. Die Notwendigkeit einer Phototherapie beeinträchtigt die Lebensqualität erheblich.

Lebertransplantation ist eine potenziell lebensrettende Behandlung für Crigler-Najjar-Patienten. Eine neue Leber verfügt über das Enzym mit der Fähigkeit, unkonjugiertes Bilirubin (das nicht aus dem Körper ausgeschieden werden kann) in konjugiertes Bilirubin (das aus dem Körper ausgeschieden werden kann) umzuwandeln.

Patienten haben immer noch die Genmutation, die den Mangel an Glucuronyltransferase verursacht, und können die Anomalie immer noch an ihre Kinder weitergeben.

Obwohl einige Personen mit ZNS-Typ-II während Episoden schwerer Hyperbilirubinämie möglicherweise eine Phototherapie benötigen, sind die meisten bei täglicher Behandlung mit Phenobarbital gut unter Kontrolle.

Wie ist die Prognose für jemanden, der mit ZNS lebt?

Bei richtiger Behandlung können Patienten mit ZNS Typ II ein relativ normales Leben führen.

Leider haben es Menschen mit ZNS-Typ I viel schwerer, da das Risiko einer schweren und irreversiblen Hirnschädigung besteht und die einzigen verfügbaren Behandlungen mit zunehmendem Alter des Kindes an Wirksamkeit verlieren, was eine lebensrettende Transplantation und die Suche nach alternativen Therapien erforderlich macht viel dringender.

Wie sieht die zukünftige Ausrichtung der ZNS-Forschung aus?

Die laufende Forschung zum Crigler-Najjar-Syndrom umfasst Bemühungen, Therapien zu entwickeln, um das fehlende oder mangelhafte Enzym zu ersetzen. Derzeit laufen klinische Studien zur Gentherapie, bei denen das abnormale UGT1A1-Gen bei ZNS-Patienten durch ein normales UGT1A1-Gen ersetzt wird, damit der Körper funktionsfähiges UGT herstellen kann. Eine Gentherapie könnte eine dauerhafte, lebenslange Heilung dieser Krankheit sein, wenn sie sich in klinischen Studien als erfolgreich erweist. Forscher untersuchen auch, ob die Einbringung normaler Leberzellen in die CN-Leber genügend Enzyme liefern könnte, um den UGT1A1-Mangel zu beheben. Diese „Transplantation“ gesunder Leberzellen würde jedoch eine lebenslange Immunsuppression erfordern, ähnlich wie bei einer herkömmlichen Lebertransplantation. Weitere Informationen zu aktuellen klinischen Studien finden Sie in unserem praktischen Lokalisierer für klinische StudienOder zumin www.clinicaltrials.gov.

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Zuletzt aktualisiert am 16. August 2023 um 12:20 Uhr