Sayed Obaidullah Aseem, MD, PhD

Pilotforschungspreis
$50,000 über ein Jahr

Virginia Commonwealth University

Lipidomische Veränderungen in der fibroinflammatorischen Signalgebung bei primär sklerosierender Cholangitis

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist durch die Vernarbung der Gallengänge, die sogenannte biliäre Fibrose, gekennzeichnet. Die Pathogenese der biliären Fibrose beinhaltet die Aktivierung von Cholangiozyten, die die Gallengänge auskleiden. Diese stimulieren die fibroseproduzierenden Myofibroblasten und Entzündungszellen im Bereich der Gallengänge. Obwohl Fortschritte im Verständnis der Cholangiozytenaktivierung erzielt wurden, sind die Veränderungen ihres zellulären Lipidprofils, die ihre Aktivierung und die nachfolgende Signalübertragung ermöglichen, noch unzureichend erforscht und stellen ein großes Hindernis für die Entwicklung wirksamer Therapien gegen biliäre Fibrose dar. Unsere vorläufigen Daten deuten auf multiple lipidomische Veränderungen hin, darunter eine Reduktion des zellulären Gehalts der essentiellen Fettsäure Linolsäure durch die Signalübertragung des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGFβ), einem Schlüsselmediator der Fibrose solider Organe. Die Reduktion der Linolsäure ist teilweise abhängig von der TGFβ-stimulierten Hochregulation eines lipidmodifizierenden Enzyms.

Stearoyl-CoA-Desaturase-1 (SCD). Aramchol, ein Inhibitor von SCD, reduziert signifikant TGFβ-aktivierte fibroinflammatorische Signale in Cholangiozyten und schwächt Marker der biliären Fibrose in einem PSC-Mausmodell ab. Anschließend untersuchen wir die Rolle von TGFβ und SCD bei der Entstehung eines fibroinflammatorischen Lipidprofils in Cholangiozyten in Zell- und Mausmodellen der PSC. Wir planen außerdem eine ungerichtete Analyse räumlicher Lipidveränderungen in Leberpräparaten von PSC-Patienten im Vergleich zu Kontrollproben mittels Matrix-unterstützter Laserdesorptions-/Ionisations-Massenspektrometrie (MALDI-MS). Dies ermöglicht es uns, regionale Unterschiede im Lipidprofil, einschließlich der Gallengänge bei PSC, zu identifizieren. Wir integrieren diese Daten mit dem Transkriptom dieser Regionen, um weitere Signale und Enzyme zu bestimmen, die für Veränderungen im Lipidprofil verantwortlich sind. Diese integrativen Analysen werden es ermöglichen, die fibroinflammatorische Lipidsignalgebung in den Gallengängen bei PSC umfassend zu definieren und das Verständnis der Pathogenese dieser Erkrankung erheblich zu erweitern.