Ryan Hlady, PhD
Pilotforschungspreis
$50,000 über ein Jahr
Mayo-Klinik Rochester
Entdeckung nicht-invasiver epigenetischer Biomarker für die AATD-Lebererkrankung
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) kann Leber- und Lungenerkrankungen verursachen. Patienten mit AATD produzieren große Mengen des abnormalen Alpha-1-Antitrypsin-Proteins (AAT) in ihrer Leber, wo es sich anreichert. Die Leberzellen können das AAT nicht vollständig abbauen, was die Leber allmählich schädigt und vernarbt. Dies führt schließlich zu einem Funktionsverlust der Leber, der eine Lebertransplantation erforderlich macht, oder zu Leberkrebs. Die Ursache von AATD ist eine Mutation im Alpha-1-Gen, die von beiden Eltern vererbt wird. Die DNA des Alpha-1-Gens ist der Bauplan, der der Leber die Herstellung des Alpha-1-Antitrypsin-Proteins vorgibt. Alle Gene, die für den Aufbau der Zellen in unserem Körper benötigt werden, bilden das Genom. Darüber hinaus gibt es eine zweite Informationsebene, das Epigenom. Das Epigenom fungiert als Schnittstelle zwischen unserer Umwelt und unserem Genom. Da nicht jeder mit einer Alpha-1-Mutation eine Lebererkrankung entwickelt, müssen weitere Faktoren eine Rolle spielen. Variationen innerhalb unseres Epigenoms bergen großes Potenzial als „fehlendes Puzzleteil“ zur Erklärung der Variabilität bei AATD. Interessanterweise geben absterbende Zellen ihre DNA in den Blutkreislauf ab; diese sogenannte zellfreie DNA (cfDNA) enthält Mutationen, die Krankheiten auslösen können, aber auch epigenetische Informationen (DNA-Methylierung). Die DNA-Methylierung spiegelt den Krankheitsverlauf wider und gibt Aufschluss darüber, aus welchem Körperbereich die DNA stammt. Die einzige andere zuverlässige Methode zur Diagnose von Lebererkrankungen ist leider eine Biopsie, die schmerzhaft sein und mit einem gewissen Komplikationsrisiko verbunden sein kann. Indem wir die cfDNA-Methylierungssignatur von AATD und ihre Zusammenhänge mit veränderter Methylierung im erkrankten Lebergewebe definieren, erwarten wir daher, eine neue, nicht-invasive Methode zur Identifizierung und Überwachung von AATD oder des Ansprechens von Patienten auf neuartige Therapien, die auf das abnorme Alpha-1-Protein abzielen, zu entwickeln.