Shi Su, PhD

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$1,500

Brigham und Frauenkrankenhaus

ATP-Citrat-Lyase in hepatischen Sternzellen fördert Leberfibrose als Reaktion auf chemische Schädigung

Mentor: David Cohen, MD, PhD

Chronische Lebererkrankungen führen zu Vernarbung und Versteifung der Leber, einer Erkrankung, die als Leberfibrose bezeichnet wird. Bei Leberschädigung sind die hepatischen Sternzellen (HSCs) für die Einleitung der Leberfibrose verantwortlich, um den Schaden zu reparieren. Bei fortschreitender Leberschädigung wird dieser Prozess jedoch maladaptiv und kann zu Zirrhose führen. Für die Einleitung der Leberfibrose müssen die HSCs aktiviert werden. Unsere Studie untersucht, ob die Blockierung des Enzyms ATP-Citrat-Lyase (ACLY), das die für die normale Funktion der HSCs notwendigen Nährstoffe und Faktoren bereitstellt, die Leberversteifung nach einer Leberschädigung abschwächen kann. Wir konnten bereits in humanen HSCs zeigen, dass die Hemmung von ACLY nicht nur den Stoffwechsel der HSCs im nicht-aktivierten Zustand reduziert, sondern auch deren Aktivierung als Reaktion auf TGFβ, ein Signalmolekül, das HSCs aktiviert. Im Folgenden untersuchen wir, ob der ACLY-Spiegel in HSCs die Leberfibrose als Reaktion auf chemische Schädigung fördert. Wir entwickelten ein Mausmodell, dem ACLY in den HSCs fehlt. Die HSCs dieser Mäuse wiesen reduzierte Spiegel von Proteinen auf, die für die HSC-Aktivierung wichtig sind. Wir injizierten den Mäusen außerdem das chemische Toxin Tetrachlorkohlenstoff, um eine Leberschädigung hervorzurufen. Normale Mäuse entwickelten nach vier Wochen eine Leberfibrose und einen erhöhten ACLY-Spiegel. Mäuse mit ACLY-Mangel in ihren HSCs zeigten hingegen im Vergleich zu normalen Mäusen eine geringere Leberfibrose und reduzierte Spiegel von Proteinen, die mit der HSC-Aktivierung assoziiert sind. Durch die Identifizierung der Signalwege und Faktoren, die in den HSCs als Reaktion auf eine Leberschädigung durch ACLY reguliert werden, hoffen wir, die Ergebnisse unserer Studie zur Entwicklung von Medikamenten für die Behandlung von Leberfibrose bei Patienten nutzen zu können.