Vik Meadows, PhD, MS

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$1,500

University of Pittsburgh

Dem Cholangiozyten folgen: Wie die Integrität der Gallengänge die Darm-Leber-Achse beeinflusst

Mentor: Satdarshan (Paul) Monga, MD

Cholangiopathien sind seltene Erkrankungen, die die Cholangiozyten, die Zellen der Gallenwege in der Leber, angreifen. Sie sind gekennzeichnet durch einen gestörten Gallenfluss, schwere Leberschäden und erhöhte Gallensäurewerte. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind komplex und noch nicht vollständig geklärt; das Verständnis der physikalischen und signaltechnischen Verbindung zwischen Leber und Darm, der sogenannten Darm-Leber-Achse, könnte jedoch entscheidend für therapeutische Strategien sein.

Leber und Darm sind beide regenerationsfähig, wobei sich das Darmepithel wöchentlich erneuert. Die Leberregeneration verläuft hingegen langsamer und benötigt Wochen bis Monate für die Zellerneuerung. Sie setzt zudem erst nach einer Leberschädigung ein. Der Wnt/β-Catenin-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Regeneration beider Organe. Im Darm steuert die Wnt-Signalgebung die Zelldifferenzierung und fördert den schnellen Zellumsatz. In der Leber hingegen reguliert sie die Zellpolarität, die Leberzonierung und die Gallensäuresignalgebung. Wir haben festgestellt, dass der Verlust von β-Catenin und seines verwandten Proteins γ-Catenin in Hepatozyten zu einem beeinträchtigten Gallenfluss führt und die Umprogrammierung von Hepatozyten in cholangiozytenähnliche Zellen auslöst. Insbesondere führt der Verlust von β- und γ-Catenin in Cholangiozyten zu schweren Leberschäden, zur Umprogrammierung von Hepatozyten und zu Veränderungen in der Zusammensetzung des Mikrobioms. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Reprogrammierung der Hepatozyten und die Aufrechterhaltung der Gesundheit der Cholangiozyten als therapeutische Ziele für die Behandlung von Cholangiopathien in Betracht gezogen werden sollten.

Dieses Projekt konzentriert sich auf die Untersuchung zweier zentraler Fragen: 1. Lässt sich der Mechanismus der Hepatozyten-Reprogrammierung nutzen, um Cholangiopathien zu verbessern? 2. Beeinflusst die Gesundheit der Gallenwege die Darmfunktion und die Zusammensetzung des Darmmikrobioms? Die Arbeit wird die Darm-Leber-Verbindung bei cholestatischen Lebererkrankungen aufklären und zukünftige Therapien sowie unabhängige Forschung zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse von Cholangiopathie-Patienten unterstützen.