Anubha Seth, PhD

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Yale Universität

KIF12-Mangel bei cholestatischer Lebererkrankung aufgedeckt: Zusammenhang zwischen Organellenfehlpositionierung und Leberpathologie

Mentorin: Silvia Vilarinho, MD, PhD

Jüngste Studien haben gezeigt, dass Mutationen im KIF12-Gen zu einer seltenen, schweren cholestatischen Lebererkrankung führen können.

Diese Erkrankung betrifft Kinder, von denen einige eine Lebertransplantation zum Überleben benötigen. Unsere Forschung konzentriert sich auf KIF12, ein Protein aus einer Familie molekularer „Motoren“, die für den Transport lebenswichtiger Organellen innerhalb von Zellen verantwortlich sind.

Unser erstes Ziel war die Lokalisierung von KIF12 in der Leber. Wir identifizierten seine dominante Präsenz in Gallengangszellen – den Zellen, die die Gallenwege auskleiden – in gesunden menschlichen Lebern. Dieser Zusammenhang unterstreicht die Notwendigkeit, die Auswirkungen von KIF12 auf die Lebergesundheit zu verstehen, insbesondere bei Cholestase, einer Erkrankung, bei der der Gallenfluss behindert ist und potenziell zu Leberschäden führen kann. Um zu untersuchen, wie eine Fehlfunktion von KIF12 zu Erkrankungen führt, entwickelten wir ein Modell mit induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) zur Kultivierung von Gallengangszellen. In gesunden Zellen wandert KIF12 entlang der Mikrotubuli und trägt zur Positionierung wichtiger Zellorganellen wie Mitochondrien (Energieproduzenten), Lysosomen (Abbauzellen) und Zilien (antennenartige Strukturen, die Zellen bei der Wahrnehmung ihrer Umgebung unterstützen) bei. Bei einem Defekt von KIF12 sind diese Organellen falsch positioniert, was wahrscheinlich zu Zellfunktionsstörungen beiträgt. Bemerkenswerterweise gelang es uns, diese Defekte durch die Einführung einer gesunden KIF12-Variante zu beheben. Wir haben den entscheidenden Zusammenhang zwischen Defekten im Motorprotein KIF12 und Anomalien in Leberzellen aufgedeckt.

Diese Entdeckung unterstreicht erstmals die entscheidende Rolle von KIF12 für die Lebergesundheit. Unsere Ergebnisse erweitern unser Verständnis der Krankheitsentstehung und eröffnen einen möglichen Weg zur Entwicklung gezielter Gentherapien.