Amit Kumar, PhD

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$1,500

University of Pittsburgh

Eine Störung des zirkadianen Rhythmus aktiviert cGAS-STING und das NLRP3-Inflammasom, um MASH anzutreiben.

Mentor: Vijay Yechoor, MD

Schichtarbeit, wie Nachtschichten oder unregelmäßige Schlafzeiten, wird mit einem erhöhten Risiko für Übergewicht und Lebererkrankungen wie der Fettlebererkrankung (MASLD) und ihrer schwereren Form, der metabolischen alkoholischen Steatohepatitis (MASH), in Verbindung gebracht. Unsere Studie untersucht, wie Störungen der inneren Uhr, des sogenannten zirkadianen Rhythmus, diese Leberprobleme verschlimmern können, insbesondere in Kombination mit einer ungesunden Ernährung.

Um dies zu untersuchen, simulierten wir Schichtarbeit bei Mäusen, indem wir ihren Tag-Nacht-Rhythmus wöchentlich veränderten und sie entweder mit normaler oder fettreicher Nahrung fütterten. Mäuse, die mit fettreicher Nahrung gefüttert wurden und deren zirkadianer Rhythmus gestört war, nahmen stärker an Gewicht zu, wiesen höhere Blutzuckerwerte auf und zeigten Anzeichen schwerer Leberschäden, darunter Fetteinlagerungen, Infiltration von Immunzellen und Vernarbungen.

Wir stellten fest, dass diese Kombination aus Ernährung und Störung des zirkadianen Rhythmus eine spezifische Immunantwort in der Leber auslöst, die durch die Signalwege des cGAS-STING- und NLRP3-Inflammasoms gesteuert wird. Dies führt zu Entzündungen und einer Form des Zelltods, der Pyroptose, wodurch die Leber weiter geschädigt wird. Wir entdeckten außerdem, dass selbst eine Störung des zirkadianen Rhythmus ohne fettreiche Ernährung allein Entzündungen auslösen kann.

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass gestörte zirkadiane Rhythmen Leberentzündungen und -narbenbildung durch die Verstärkung von Immunreaktionen deutlich verschlimmern. Diese Erkenntnisse unterstreichen die Bedeutung einer gesunden inneren Uhr und eröffnen neue Wege für potenzielle Therapien, die auf die Beeinflussung des zirkadianen Rhythmus abzielen, um MASH zu behandeln oder vorzubeugen.