Themis Thoudam, PhD

Postdoctoral Research Fellowship Award der American Liver Foundation
$25,000 über ein Jahr

Indiana University

Mechanismus von PDK4 in der mitochondrialen Dynamik und mitochondrialen Funktion bei alkoholbedingter Lebererkrankung
Mentor: Suthat Liangpunsakul, MD, MPH

Alkoholassoziierte Lebererkrankungen (ALD) sind ein bedeutendes globales Gesundheitsproblem und eine der Hauptursachen für Lebererkrankungen in den USA. ALD ist eine komplexe Erkrankung, die als Folge übermäßigen Alkoholkonsums auftritt. Die Pathogenese der ALD ist ein komplizierter Prozess, der während des Krankheitsverlaufs zu einer Reihe histopathologischer Veränderungen führt, von Lebersteatose über alkoholische Hepatitis bis hin zu alkoholbedingter Zirrhose. Trotz der Erfolge bei der Erforschung der Therapie anderer chronischer Lebererkrankungen wie Hepatitis C sind die Fortschritte bei der Identifizierung therapeutischer Interventionen für Patienten mit ALD recht statisch. Es ist wichtig, die Mechanismen zu verstehen, die der Pathogenese von ALD zugrunde liegen, da dies den Weg für die Entdeckung gezielter Therapien für Patienten mit ALD ebnen könnte. 

Mitochondriale Dysfunktion ist einer der Hauptfaktoren bei der Pathogenese der alkoholbedingten Lebererkrankung (ALD). Mitochondrien sind am Nährstoff- und Energiestoffwechsel beteiligt, um die zelluläre Homöostase zu regulieren. Mitochondriale Dysfunktion trägt zur übermäßigen Bildung intrazellulärer reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) bei, was zur Aktivierung von Stresssignalen bei der Pathogenese von ALD führt. Der entscheidende mechanistische Weg, der zur mitochondrialen Dysfunktion bei ALD führt, ist jedoch weiterhin unklar.

Um ihre ordnungsgemäße Funktion aufrechtzuerhalten, durchlaufen Mitochondrien einen dynamischen Übergang zwischen Spaltung und Fusion. Wir haben herausgefunden, dass Alkohol das Gleichgewicht zwischen diesem dynamischen Übergang stört und während der Pathogenese von ALD zu einer übermäßigen Spaltung führt. Wir haben ein Protein, Pyruvatdehydrogenasekinase 4 (PDK4), als Schlüsselregulator in diesem Prozess identifiziert. Mit diesem ALF-Postdoktorandenstipendium schlugen wir vor, den zugrunde liegenden molekularen Mechanismus, wie PDK4 die mitochondriale Spaltung und Dysfunktion bei ALD vermittelt, mechanistisch zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Auszeichnung werden einen Weg eröffnen, um festzustellen, ob PDK4 als Ziel für die Behandlung von ALD verwendet werden kann.