Vineeth Daniel Poovannalil, PhD

Postdoctoral Research Fellowship Award der American Liver Foundation
$25,000 über ein Jahr

Mayo-Klinik, Rochester

Lipotoxischer ER-Stress reguliert S100A11 auf epigenetische Weise hoch und trägt zur Leberentzündung bei MASH bei
Mentor: Harmeet Malhi, MBBS

Die mit Stoffwechselstörungen assoziierte Steatohepatitis (MASH), früher bekannt als nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), ist eine weltweit besorgniserregende chronische Lebererkrankung. Statistiken zufolge leiden 1.5–6.5 % der Erwachsenen in den USA an MASH. Klinische Erkrankungen wie Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und Dyslipidämie stehen in engem Zusammenhang mit MASH. MASH entsteht durch eine abnormale Weiterleitung von überschüssigem zirkulierendem Fett zur Leber, gefolgt von einer damit verbundenen Entzündung und Fibrose. Diese ektopische Fettansammlung in den Hepatozyten (am häufigsten vorkommenden Leberzellen) löst „hepatische Lipotoxizität“ aus. Palmitat (PA), eine gesättigte Fettsäure, kommt besonders häufig in der Leber und im Plasma von MASH-Patienten vor. Aktuelle Studien weisen darauf hin, dass PA das endoplasmatische Retikulum induziert ( ER)-Stress in Hepatozyten und löst die Freisetzung von zellulären stressabhängigen Entzündungssignalen aus. Diese Signale werden außerhalb der Zellen durch nanoskalige Vesikel, sogenannte extrazelluläre Vesikel (EVs), abgesondert. Damage Associated Molecular Pattern (DAMP)-Proteine ​​sind bemerkenswerte Entzündungsmarker, die in gestressten Zellen extrudiert werden Sekretomen. Darüber hinaus kann Lipotoxizität auch epigenetische Mechanismen beeinflussen und die Genexpression fehlregulieren. Epigenetische Signalwege sind umweltstressabhängige Mechanismen, die die Zugänglichkeit von DNA-Sequenzen verändern und so die Art und Weise beeinflussen, wie Gene in Proteine ​​innerhalb einer Zelle eingelesen werden. Epigenetische Signalwege verändern den typischen zellulären Phänotyp ohne die zugrunde liegende DNA-Sequenz zu verändern. Unser Ziel ist es daher, epigenetisch kontrollierte entzündliche extrazelluläre Vesikelladungen zu finden, die mit lipotoxischem ER-Stress verbunden sind und möglicherweise zu MASH-bedingten Leberentzündungen beitragen. In unseren ersten Studien beobachteten wir, dass S100A11, ein echtes DAMP-Protein, eine signifikante EV-Fracht unter PA-stimulierten Bedingungen darstellt. S100A11 hat eine aufkommende Verbindung mit MASH. Mit unserem Forschungsvorschlag möchten wir daher zeigen, wie PA-induzierter lipotoxischer ER-Stress die S100A11-Expression hochreguliert. Unser Ziel ist es auch, epigenetische Pfade innerhalb der PA-induzierten Regulation von S100A11 abzugrenzen, die für pharmakologische Interventionen zugänglich sein könnten.