Sepideh Mikaeeli, PhD

Irwin M. Arias, MD Postdoktoranden-Forschungsstipendium
$25,000 über ein Jahr

Cedar-Sinai Medical Center

Muskelspezifische Kontrolle des Lipidstoffwechsels durch das Thioesterase-Superfamilienmitglied 2 (Them2) in der Pathogenese der MASLD

Mentor: David Cohen, MD, PhD

Trotz der zentralen Rolle der Skelettmuskulatur in der Energiehomöostase und der interorganischen Kommunikation sowie der multisystemischen Ursprünge der mit metabolischen Dysfunktionen assoziierten Steatosen (MASLD) sind die Rolle und Bedeutung der Muskulatur in der Pathogenese von MASLD weiterhin ungeklärt. Ziel dieser Arbeit ist es, die Rolle zweier lipidbezogener Proteine, Thioesterase-Superfamilienmitglied 2 (Them2) und Phosphatidylcholin-Transferprotein (PC-TP), in der Insulin-Signalübertragung der Skelettmuskulatur und deren Kommunikation mit der Leber unter Bedingungen von Überernährung zu untersuchen. Unsere zentrale Frage ist, wie diese Proteine ​​die Insulinsensitivität und die Signalübertragung extrazellulärer Vesikel (EV) in der Muskulatur während einer Lipidstoffwechselstörung regulieren und wie sich diese Veränderungen auf die Leberfunktion auswirken. Die Arbeit basiert auf der etablierten Rolle der Muskulatur in der Insulin- und Lipid-Signalübertragung und dem Verständnis, dass Veränderungen in diesen Signalwegen zur Entwicklung von MASLD beitragen. Frühere Studien belegen die Beteiligung der Them2-PC-TP-p38-MAPK-Achse an Insulin-Signalwegen im Muskel. Wir vermuten, dass Them2 Insulinresistenz und Stoffwechselstörungen fördert, indem es gesättigte Fettsäuren in stressaktivierte Signalwege lenkt, wie beispielsweise die MKP-1-vermittelte Regulation von p38 MAPK, und die Zusammensetzung extrazellulärer Vesikel (EVs) verändert. Dadurch treibt es unter Bedingungen von Überernährung eine Leberverfettung voran. Unser Ansatz verfolgt zwei spezifische Ziele: Ziel 1 nutzt skelettmuskelspezifische Knockout-Mausmodelle von Them2 und PC-TP sowie MKP-1 in Kombination mit der AAV8-vermittelten Expression von Wildtyp- und mutierten Them2- und PC-TP-Proteinen sowie In-vitro-Studien, um die Signalwege zu analysieren, die den Muskelstoffwechsel und die Insulinsensitivität regulieren. Ziel 2 untersucht, wie Them2 und PC-TP die Zusammensetzung und Funktion von aus der Skelettmuskulatur stammenden extrazellulären Vesikeln (EVs) beeinflussen und wie sich dies auf den Leberstoffwechsel und das Fortschreiten der MASLD unter Bedingungen von Überernährung auswirkt. Wir erwarten, dass ein Them2-Knockout die Insulinsensitivität verbessert, ER-Stress reduziert und die Fettsäureoxidation in der Skelettmuskulatur steigert, während EVs aus Them2-defizienter Muskulatur schützende Fracht transportieren, die Leberverfettung und Insulinresistenz abschwächt. Die Reexpression von Them2 oder PC-TP dürfte diese positiven Effekte umkehren. Diese Arbeit wird eine neue Kommunikationsachse zwischen Muskel und Leber definieren, an der Them2 und PC-TP beteiligt sind, und potenzielle therapeutische Zielstrukturen für die MASLD aufzeigen.