Marcella Steffani, MD, PhD

Postdoctoral Research Fellowship Award der American Liver Foundation
$25,000 über ein Jahr

Columbia University

TEAD-Inhibitor-basierte Kombinationstherapie für das hepatozelluläre Karzinom

Mentor: Robert Schwabe, MD

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit die vierthäufigste Krebstodesursache mit jährlich 780,000 Todesfällen. Trotz jüngster Fortschritte, darunter Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Atezolizumab + Bevacizumab, bleibt die Prognose für Patienten mit fortgeschrittenem HCC schlecht, mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von unter zwei Jahren. Diese Therapien greifen nicht direkt die Tumorzellen an, sondern Zellen im Tumormikromilieu, die das Tumorwachstum fördern und den Tumor vor Immunangriffen schützen. Die therapeutische Wirkung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wie Lenvatinib ist relativ schwach, und TKI wirken sowohl auf Tumorzellen als auch auf Zellen im Tumormikromilieu. Zusammenfassend stellt der Mangel an hochwirksamen, direkt auf Tumorzellen wirkenden Therapien eine erhebliche therapeutische Lücke beim HCC dar. Dieses Projekt zielt darauf ab, diese Lücke durch die Entwicklung neuartiger und wirksamer Therapien für HCC zu schließen, die Tumorzellen direkt angreifen. Wir haben festgestellt, dass der sogenannte YAP/TAZ-TEAD-Signalweg – ein bekannter Faktor für das Tumorwachstum bei vielen Krebsarten – bei über 90 % der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) aktiviert ist. Medikamente, die auf diesen Signalweg abzielen und als TEAD-Inhibitoren (TEADi) bezeichnet werden, zeigten starke Wirkungen auf Tumorzellen und verlängerten das Überleben in aggressiven Mausmodellen von HCC signifikant, sowohl allein als auch in Kombination mit bereits etablierten Medikamenten wie Lenvatinib oder Anti-PD-1. Dieses Projekt zielt darauf ab, diese wirksamen Kombinationstherapien weiterzuentwickeln und zusätzliche, auf Tumorzellen abzielende Medikamente zu identifizieren, um das Langzeitüberleben bei diesem tödlichen Tumor zu verbessern.