John Sincavage, MD

Alexander M. White, III Memorial Postdoctoral Research Fellowship Award
$25,000 über ein Jahr

Kinderkrankenhaus des Philadelphia Center for Fetal Research

Epigenetische Bearbeitung in der Gebärmutter in einem humanisierten Mausmodell der hereditären Tyrosinämie Typ 1: Aufbau eines therapeutischen Paradigmas für angeborene metabolische Lebererkrankungen
Mentor: William Peranteau, MD

Hereditäre Tyrosinämie Typ 1 (HT1) ist eine angeborene Erkrankung des Leberstoffwechsels, die durch ein defektes Enzym, die Fumarylacetoacetat-Hydrolase (FAH), im Tyrosin-Stoffwechselweg verursacht wird, der die Ansammlung toxischer Substanzen ermöglicht. Wie andere Erkrankungen des Leberstoffwechsels verläuft die Erkrankung fortschreitend und kann in den ersten Lebensmonaten tödlich verlaufen. Bei den Überlebenden besteht das Risiko einer Zirrhose und eines Leberkrebses im frühen Kindesalter. Eine Lebertransplantation ist die einzige definitive Heilung für HT1 und stellt zusammen mit anderen metabolischen Lebererkrankungen den zweithäufigsten Grund für eine Lebertransplantation bei Kindern dar. Die Behandlung mit zweimal täglicher Nitisinon-Supplementierung verhindert das Fortschreiten der Krankheit, indem sie ein Enzym, die Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase (HPD), stromaufwärts des krankheitsverursachenden FAH-Enzyms blockiert und so die Bildung von Toxinen und die Umleitung von Metaboliten an andere Stellen verhindert. Dies muss jedoch sofort nach der Geburt eingeleitet werden, zusammen mit einer strengen, speziellen Diät, um irreversiblen Organschäden vorzubeugen. Manchmal entwickelt sich eine Resistenz gegen die Nitisinon-Therapie, und eine lebenslange Therapietreue ist schwer aufrechtzuerhalten. Die Gentherapie und insbesondere die Genbearbeitung haben sich als bemerkenswert vielversprechend bei der Bereitstellung einer dauerhaften Therapie für angeborene Stoffwechselstörungen erwiesen. Die vorgeschlagene Forschung wird versuchen, die neue CRISPR-Cas9-Genbearbeitungstechnologie zu nutzen, um das HPD-Gen zum Schweigen zu bringen, ohne den DNA-Code zu ändern, was als epigenetische Bearbeitung bekannt ist. Wir planen nicht nur zu zeigen, dass eine gezielte epigenetische Neuprogrammierung das HPD-Gen zum Schweigen bringen kann, um HT1 zu heilen, sondern dies auch vor der Geburt vor einer irreversiblen Organfunktionsstörung mit einer zuverlässigen In-utero-Einführungsstrategie zu tun, die speziell auf die Leber abzielt. Wir hoffen, (1) die epigenetische Bearbeitung als vielseitige und praktikable Strategie zur Behandlung angeborener metabolischer Lebererkrankungen zu demonstrieren und (2) zu bekräftigen, dass diese Krankheiten am besten behandelt werden können, indem die Leber während der fetalen Entwicklung angegriffen wird.