ثيميس تودام، دكتوراه

جائزة الزمالة البحثية لما بعد الدكتوراه من مؤسسة الكبد الأمريكية
25,000 دولار على مدى عام واحد

جامعة إنديانا

آلية PDK4 في ديناميات الميتوكوندريا ووظيفة الميتوكوندريا في أمراض الكبد المرتبطة بالكحول
المرشد: سوثات ليانجبونساكول، دكتوراه في الطب، ميلا في الساعة

يعد مرض الكبد المرتبط بالكحول (ALD) مشكلة صحية عالمية كبيرة وأحد الأسباب الرئيسية لأمراض الكبد في الولايات المتحدة. ALD هو اضطراب معقد يحدث نتيجة للإفراط في تعاطي الكحول. التسبب في ALD هو عملية معقدة تؤدي إلى مجموعة من التغيرات النسيجية المرضية أثناء تطور المرض من تنكس دهني كبدي، والتهاب الكبد الكحولي، وتليف الكبد المرتبط بالكحول. على الرغم من النجاح في استكشاف علاج أمراض الكبد المزمنة الأخرى مثل التهاب الكبد C، إلا أن التقدم في تحديد التدخلات العلاجية للمرضى الذين يعانون من ALD لا يزال ثابتًا تمامًا. من المهم فهم الآليات الكامنة وراء التسبب في مرض ALD لأن هذا قد يمهد الطريق لاكتشاف علاجات مستهدفة للمرضى الذين يعانون من ALD. 

يعد خلل الميتوكوندريا أحد العوامل الرئيسية المشاركة في التسبب في مرض الكبد المرتبط بالكحول (ALD). تشارك الميتوكوندريا في استقلاب المغذيات والطاقة لتنظيم التوازن الخلوي. يساهم خلل الميتوكوندريا في تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية داخل الخلايا (ROS) بشكل مفرط مما يؤدي إلى تنشيط إشارات الإجهاد في التسبب في ALD. ومع ذلك، فإن المسار الآلي الرئيسي الذي يؤدي إلى خلل الميتوكوندريا في ALD لا يزال بعيد المنال.

للحفاظ على وظيفتها المناسبة، تخضع الميتوكوندريا لانتقال ديناميكي بين الانشطار والاندماج. لقد وجدنا أن الكحول يعطل التوازن بين هذا التحول الديناميكي ويسبب انشطارًا مفرطًا أثناء التسبب في مرض ALD. لقد حددنا البروتين، البيروفات ديهيدروجينيز كيناز 4 (PDK4)، كمنظم رئيسي في هذه العملية. في جائزة زميل ما بعد الدكتوراه من ALF، اقترحنا استكشاف الآلية الجزيئية الأساسية بطريقة ميكانيكية لكيفية توسط PDK4 في انشطار الميتوكوندريا والخلل الوظيفي في ALD. ستفتح نتائج هذه الجائزة طريقًا لتحديد ما إذا كان من الممكن استخدام PDK4 كهدف لعلاج ALD.